의약품 품목허가 보고서

접수일자

2019. 8. 1.

접수번호

20190118601

신청구분

신약

신 청 인 (회사명)

한국애브비(주)

제 품 명

린버크서방정15밀리그램

(유파다시티닙 반수화물)

주성분명

(원료의약품등록 번호)

유파다시티닙 반수화물

(수325-12-ND)

제조/수입 품목

□  제조      ■  수입

전문/일반

■ 전문     □ 일반

제형/함량

1정(494.5mg) 중, 유파다시티닙 반수화물 15.4 mg

신청사항

효능효과

성인의 중등증에서 중증의 활동성 류마티스 관절염의 치료

이 약은 단독투여 또는 메토트렉세이트나 다른 기존의 합성 질병-조절 항-류마티스 약물(conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs, csDMARDs)과 병용투여할 수 있다.

용법용량

1. 권장 용량

이 약의 권장 용량은 식사와 관계없이 15 mg을 1일 1회 경구 투여하는 것이다.

이 약은 통째로 삼켜야 한다. 이 약을 분할하거나, 부수거나, 씹어서는 안된다.

2. 약물 복용을 놓친 경우

이 약의 복용을 누락한 경우, 가능한 빨리 복용해야 한다. 이후 용량은 예정된 시간에 규칙적으로 복용한다.

3. 복용 중지

절대 림프구 수(Absolute Lymphocyte Count, ALC)가 500 cells/mm3 미만이거나, 절대 호중구 수(Absolute Neutrophil Count, ANC)가 1000 cells/mm3미만이거나, 또는 헤모글로빈 수치가 8 g/dL 미만인 환자에서는 이 약을 시작하지 않는 것이 권장된다 (경고, 이상반응 항 참조).

환자에게 중대한 감염이 발생한 경우에는 감염이 조절될 때까지 이 약 치료를 중지해야 한다(경고 항 참조).

표 1. 실험실 수치 이상이 있는 경우 투여 중지 권장 사항

실험실 수치	조치
절대 호중구 수(ANC)	ANC가 <1000 cells/mm3인 경우에는 치료를 중지해야 하며 ANC가 이 수치 이상으로 회복되면 치료를 재개할 수 있다.
절대 림프구 수(ALC)	ALC가 <500 cells/mm3인 경우에는 치료를 중지해야 하며 ALC가 이 수치 이상으로 회복되면 치료를 재개할 수 있다.
헤모글로빈(Hb)	Hb가 <8 g/dL인 경우에는 치료를 중지해야 하며 Hb가 이 수치 이상으로 회복되면 치료를 재개할 수 있다.
간 트랜스아미나제	약인성 간 손상이 의심되는 경우에는 치료를 일시적으로 중지해야 한다.

4 특수 집단에서의 투여

1) 소아

만 0~18세 어린이 및 청소년에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 이용가능한 자료가 없다.

2) 고령자

다섯 건의 3상 임상시험에서 치료 받은 4381명의 환자 중, 총 906명의 류마티스 관절염 환자가 만 65세 이상이었다. 이러한 환자들과 젊은 환자들 간 효과 면에서의 차이는 관찰되지 않았다; 그러나, 고령 환자에서 전체적인 이상반응의 발생률이 더 높았다.

3) 신장애

경증, 중등증 또는 중증 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 말기 신질환 시험대상자에서 이 약의 사용은 연구되지 않았다. 이 약은 주로 신장 이외의 경로로 배설되기 때문에, 혈액투석이 이 약의 혈장 노출에 임상적으로 유의한 영향을 미칠 것으로 예상되지는 않는다(약리학적 정보 항 참조).

4) 간장애

경증 (Child Pugh A) 또는 중등증 (Child Pugh B) 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약을 중증 간장애 환자(Child-Pugh C)에 사용하는 것은 권장되지 않는다(약리학적 정보 항 참조).

최종 허가사항

허가일자

2020. 6. 4

효능·효과

붙임 참조

용법·용량

붙임 참조

사용상의 주의사항

붙임 참조

저장방법 및 사용기간

붙임 참조

허가조건

붙임 참조

국외 허가현황

미국 2019.8.16. 허가

유럽 2019.12.18. 허가

허가부서

융복합혁신제품지원단

허가담당자

박향 주무관, 도원임 연구관,

오정원 팀장, 김상봉 단장

심사부서

종양약품과

순환계약품과

소화계약품과

의약품안전평가과

심사담당자

(안유) 전설희 주무관,

정명아 연구관, 박창원 과장

(안유) 김지명 주무관,

정주연 연구관, 김미정 과장

(기시) 김정현 주무관,

송영미 연구관, 김영림 과장

(위해성) 김보라 심사관, 문은희 과장

GMP*

평가부서

의약품품질과

GMP 담당자

강성인 심사관, 이기철 주무관,

박미자 주무관, 이수정 과장

* 의약품 제조 및 품질관리 실시상황 평가에 필요한 자료

1. 허가·심사 개요 (「의약품등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항 관련)

1.1 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과 <붙임 1 참조>

1.2 최종 허가사항

하나 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증에서 중증의 활동성 류마티스 관절염의 치료

이 약은 단독투여 또는 메토트렉세이트나 다른 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)와 병용투여 할 수 있다.

이 약은 생물학적 항류마티스제제(DMARDs) 또는 다른 야누스키나제(JAK) 억제제와는 병용투여하지 않는다.

○ 효능·효과

1. 권장 용량

이 약의 권장 용량은 식사와 관계없이 15 mg을 1일 1회 경구 투여하는 것이다.

이 약은 통째로 삼켜야 한다. 이 약을 분할하거나, 부수거나, 씹어서는 안 된다.

2. 약물 복용을 놓친 경우

이 약의 복용을 누락한 경우, 가능한 빨리 복용해야 한다. 이후 용량은 예정된 시간에 규칙적으로 복용한다.

3. 복용 중지

절대 림프구 수(Absolute Lymphocyte Count, ALC)가 500 cells/mm3 미만이거나, 절대 호중구 수(Absolute Neutrophil Count, ANC)가 1000 cells/mm3 미만이거나, 또는 헤모글로빈 수치가 8 g/dL 미만인 환자에 대해서는 투여를 시작하지 않는다(경고, 이상반응 항 참조).

환자에게 중대한 감염이 발생한 경우에는 감염이 조절될 때까지 이 약 치료를 중지해야 한다(경고 항 참조).

표 1. 실험실 수치 이상이 있는 경우 투여 중지 권장 사항

실험실 수치	조치
절대 호중구 수 (ANC)	ANC가 <1000 cells/mm3인 경우에는 치료를 중지해야 하며 ANC가 이 수치 이상으로 회복되면 치료를 재개할 수 있다.
절대 림프구 수 (ALC)	ALC가 <500 cells/mm3인 경우에는 치료를 중지해야 하며 ALC가 이 수치 이상으로 회복되면 치료를 재개할 수 있다.
헤모글로빈(Hb)	Hb가 <8 g/dL인 경우에는 치료를 중지해야 하며 Hb가 이 수치 이상으로 회복되면 치료를 재개할 수 있다.
간 트랜스아미나제	약인성 간 손상이 의심되는 경우에는 치료를 일시적으로 중지해야 한다.

4 특수 집단에서의 투여

1) 소아

만 18세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

2) 고령자

다섯 건의 3상 임상시험에서 치료 받은 4381명의 환자 중, 총 906명의 류마티스 관절염 환자가 만 65세 이상이었다. 이러한 환자들과 젊은 환자들 간 효과 면에서의 차이는 관찰되지 않았다; 그러나, 고령 환자에서 전체적인 이상반응의 발생률이 더 높았다.

3) 신장애

경증, 중등증 또는 중증 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 말기 신질환 시험대상자에 대한 이 약의 투여는 연구되지 않았다. 이 약은 주로 신장 이외의 경로로 배설되기 때문에, 혈액투석이 이 약의 혈장 노출에 임상적으로 유의한 영향을 미칠 것으로 예상되지는 않는다(10. 전문가 정보 중 2) 약동학적 정보 항 참조).

4) 간장애

경증 (Child Pugh A) 또는 중등증 (Child Pugh B) 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh C)에 대한 이 약의 투여는 권장되지 않는다(10. 전문가 정보 중 2) 약동학적 정보 항 참조).

○ 용법·용량

1. 경고

1) 중대한 감염

이 약을 투여 받은 환자에서 중대한 감염과 드물게 치명적인 감염이 보고된 바 있다. 이 약 투여 시 가장 흔하게 보고된 중대한 감염에는 폐렴과 연조직염이 포함되었다 (이상반응 항 참조). 이 약 투여 시 기회 감염 중 결핵, 다발피부절 (multidermatomal) 대상포진, 구강/식도 칸디다증 및 크립토코쿠스증이 보고되었다.

국소 감염을 포함한 중대한 활동성 감염이 있는 환자에서는 이 약 사용을 피한다. 다음과 같은 환자에서는 이 약 투여를 시작하기 전에 치료의 위험성과 유익성을 고려한다:

- 만성 또는 재발성 감염 환자.

- 결핵에 노출된 적이 있는 환자.

- 중대한 감염 또는 기회 감염의 병력이 있는 환자.

- 결핵이나 진균증이 풍토병인 지역에 거주했거나 여행한 적이 있는 환자; 또는

- 감염되기 쉬운 기저질환이 있는 환자.

이 약으로 치료하는 동안과 치료 후에도 감염의 증상 및 징후 발생에 대하여 환자를 면밀히 모니터링한다. 환자에게 중대한 감염이나 기회 감염이 발생한 경우에는 이 약을 중지한다. 이 약으로 치료하는 동안 새로운 감염이 발생한 환자는 면역저하 환자에 대해 적합한 신속하고 완전한 진단 검사를 받아야 한다; 적절한 항생제 치료를 시작해야 하며, 환자를 면밀히 모니터링 해야 하고, 환자가 항생제 치료에 반응하지 않으면 이 약을 중지해야 한다. 감염이 조절되면 이 약을 재투여할 수 있다.

2) 결핵

이 약 치료를 시작하기 전에 환자들은 결핵(tuberculosis, TB)에 대하여 스크리닝 되어야 한다. 활동성 결핵 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다. 이전에 치료받지 않은 잠복 결핵이 있는 환자에서는 이 약을 시작하기 전에 항-결핵 치료를 고려해야 한다.

개별 환자에 항-결핵 치료를 시작하는 것이 적합할지 결정을 내리는 데에 도움이 되도록 결핵 치료 전문의와 상의하는 것이 권고된다.

치료를 시작하기 전에 잠복 결핵 감염 결과가 음성이었던 환자들도 포함하여 결핵의 증상 및 징후 발생에 대하여 환자를 면밀히 모니터링 한다.

3) 바이러스 재활성화

임상시험에서 헤르페스 바이러스 재활성화(예, 대상포진) 사례를 포함한 바이러스 재활성화가 보고되었다(이상반응 항 참조). 환자에게 대상포진이 발생하면, 대상포진이 나을 때까지 이 약을 일시적으로 중지하는 것을 고려한다.

이 약 치료를 시작하기 전과 치료하는 동안 임상 지침에 따라 바이러스성 간염에 대한 선별검사와 바이러스 재활성화에 대한 모니터링을 실시해야 한다. C형 간염 항체 및 C형 간염 바이러스 RNA 양성인 환자는 임상시험에서 제외되었다. B형 간염 표면 항원이나 B형 간염 바이러스 DNA 양성인 환자는 임상시험에서 제외되었다. 이 약을 투여 받는 동안 B형 간염 바이러스 DNA가 검출되면, 간 분야 전문의와 상의해야 한다.

4) 예방 접종

이 약을 투여 받는 환자에서의 생백신이나 불활화 백신 접종에 대한 반응에 관한 자료는 없다. 이 약으로 치료하는 동안 또는 치료 직전에 약독화 생백신을 접종하는 것은 권장되지 않는다. 이 약을 시작하기 전에, 환자가 최신 예방접종 지침에 따라 대상포진 예방 접종을 포함한 모든 예방 접종을 완료하는 것이 권장된다.

5) 악성종양

류마티스 관절염 환자에서는 림프종을 비롯한 악성종양 위험이 증가되어 있다. 면역조절 약물은 림프종을 비롯한 악성종양 위험을 증가시킬 수 있다. 악성종양에 대한 이 약 치료의 영향은 알려져 있지 않다.

이 약에 관한 임상시험에서 악성종양이 관찰되었다(이상반응 항 참조). 성공적으로 치료된 비-흑색종 피부암(non-melanoma skin cancer, NMSC) 이외에 알려진 악성종양이 있는 환자에서 치료를 시작하기 전에, 또는 악성종양이 발생한 환자에서 이 약을 계속 투여할 것을 고려할 때는 이 약 치료의 위험성과 유익성을 고려한다.

비-흑색종 피부암(NMSC)

이 약으로 치료받은 환자에서 NMSC가 보고된 바 있다. 피부암에 대한 위험이 높은 환자의 경우, 정기적인 피부 검사가 권장된다.

6) 정맥 혈전색전증

이 약을 포함한 JAK 억제제를 투여 받은 환자에서 심부정맥 혈전증(Deep venous thrombosis, DVT) 및 폐 색전증(Pulmonary embolism, PE) 사례가 보고되었다. 환자가 DVT/PE의 임상적 특징을 나타내면, 즉시 평가하여 적절한 치료를 받도록 한다.

7) 심혈관계 위험성

류마티스 관절염 환자에서 심혈관계 질환의 위험성이 증가할 수 있다. 이 약을 치료받은 환자는 심혈관계의 위험인자(고혈압, 고지혈증, 당뇨, 비만 등)에 대한 표준 관리를 실시해야 한다.

8) 실험실 수치

①  혈액학적 이상

임상시험에서는 1% 미만의 환자에서 절대 호중구 수(Absolute Neutrophil Count, ANC) 1 x 109cells/L미만, 절대 림프구 수(Absolute Lymphocyte Count, ALC) 0.5 x 109cells/L미만 및 헤모글로빈 8 g/dL미만이 보고되었다. 일상적인 환자 관리 동안에 ANC 1 x 109cells/L미만, ALC 0.5 x 109cells/L미만 또는 헤모글로빈 8g/dL미만이 관찰된 환자에서는 치료를 시작해서는 안 되며, 치료를 일시 중단해야 한다(용법·용량 항 참조).

② 지질

이 약 치료는 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백(low-density lipoprotein, LDL) 콜레스테롤, 고밀도 지단백(high-density lipoprotein, HDL) 콜레스테롤을 비롯한 지질 변수 상승과 관련이 있었다(이상반응 항 참조). LDL 콜레스테롤 상승은 스타틴 치료에 반응하여 치료-전 수치로 감소되었다. 이러한 지질 수치 상승이 심혈관계 이환률 및 사망률에 미치는 영향은 아직 밝혀지지 않았다.

치료 시작 후 12주째 및 그 이후에 고지질혈증에 대한 국제 임상 지침에 따라 환자를 모니터링해야 한다.

③ 간효소 상승

이 약 치료는 위약군에 비해 간효소 상승 발생률이 증가한 것과 관련이 있었다.

베이스라인에서, 그리고 그 후에 일상적인 환자 관리에 따라 평가한다. 잠재적인 약인성 간손상 사례를 확인하기 위해서 간효소 상승에 대한 신속한 원인 조사가 권장된다.

일상적인 환자 관리 중 ALT나 AST 상승이 관찰되었고 약인성 간손상이 의심되는 경우에는, 이러한 진단이 배제될 때까지 이 약을 중지해야 한다.

9) 면역억제제

생물학적 항류마티스제제(DMARDs) 또는 다른 야누스 키나제(JAK) 억제제를 병용하지 않는다. 강력한 면역억제제(예, 아자티오프린, 타크로리무스, 사이클로스포린)와의 병용은 임상시험에서 평가되지 않았으며, 추가적인 면역억제 위험을 배제할 수 없으므로 이는 권장되지 않는다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2) 중대한 감염(예, 패혈증) 또는 국소 감염을 포함한 활성 감염이 있는 환자

3) 활동성 결핵이 있는 환자

4) 중증 간장애 환자

5) 절대 호중구수(ANC) 1000 cells/mm3 미만인 환자

6) 절대 림프구수(ALC) 500 cells/mm3 미만인 환자

7) 헤모글로빈 수치 8g/dL 미만인 환자

8) 임부 또는 임신가능성이 있는 여성, 수유부

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 감염이 의심되는 환자

2) 결핵 병력이 있는 환자

3) 면역력이 약화된 환자

4) 고령자

5) 위장관 게실환자(위장관 천공가능성이 있다.)

6) 호중구수 또는 림프구수 감소 환자, 헤모글로빈 수치감소 환자

7) 중등도 간장애 환자

8) 간질성폐렴 병력이 있는 환자

9) 정맥 혈전색전증의 위험이 있는 환자

4. 이상반응

1) 임상시험 경험

이상반응 요약표

총 4,443명의 류마티스 관절염 환자가 임상시험에서 이 약으로 치료를 받았고, 이는 5,263.5 환자-년 노출을 나타냈으며, 이 중 2,972명이 48 주 이상 노출되었다. 다섯 건의 3상 임상시험에서, 2,630명의 환자가 이 약 15 mg을 1회 이상 투여 받았고, 이 중 1,607명은 48 주 이상 노출되었다.

세 건의 위약-대조 임상시험을 통합하여(이 약 15 mg 1일 1회 투여 환자 1,035명과 위약 환자 1,042명) 이 약 15 mg의 안전성을 치료 시작 후 최대 12-14주 동안 위약과 비교하여 평가했다.

아래에 나열된 이상반응의 빈도는 다음 기준을 이용하여 정의되었다:
매우 흔하게 (≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 ~ <1/100). 각 빈도 그룹 내에서, 이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 제시되어 있다.

표 2. 약물이상반응

기관계 분류	매우 흔하게	흔하게	흔하지 않게
감염 및 기생충 감염	상기도 감염*		폐렴 대상포진 단순포진** 구강 칸디다증
혈액 및 림프계 이상		호중구감소증
대사 및 영양 이상		고콜레스테롤혈증	고중성지질혈증
호흡기, 흉부 및 종격 이상		기침
위장관 이상		오심
전신 이상 및 투여 부위 상태		발열
실험실 수치		혈중 크레아틴 인산활성효소(CPK) 상승 ALT 상승 AST 상승 체중 증가
* 상기도 감염에는 급성 부비동염, 후두염, 코인두염, 입인두 통증, 인두염, 인두편도염, 비염, 부비동염, 편도염, 바이러스성 상기도 감염이 포함된다. **단순포진에는 구순 포진이 포함된다.

특정 약물이상반응

① 감염

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 감염의 빈도는 이 약 15 mg 투여군에서 27.4%였던 것에 비해, 위약군에서는 20.9%였다. MTX(메토트렉세이트)-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 감염의 빈도는 이 약 15 mg 단독요법군에서 19.5%였던 것에 비해, MTX군에서는 24.0%였다. 다섯 건의 3상 임상시험 모두에 걸쳐(환자 2630명) 이 약 15 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 감염의 발생률은 100 환자-년 당 93.7건이었다.

② 중대한 감염

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 중대한 감염의 빈도는 이 약 15 mg 투여군에서 1.2%였던 것에 비해, 위약군에서는 0.6%였다. MTX-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 중대한 감염의 빈도는 이 약 15 mg 단독요법군에서 0.6%였던 것에 비해, MTX군에서는 0.4%였다. 다섯 건의 3상 임상시험 모두에 걸쳐 이 약 15 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 중대한 감염의 발생률은 100 환자-년 당 3.8건이었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 감염은 폐렴과 연조직염이었다. 중대한 감염의 발생률은 장기간 노출 시 안정적으로 유지되었다.

③ 결핵

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 어느 치료군에서도 활동성 결핵 사례는 보고되지 않았다. MTX-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 이 약 15 mg 단독요법군이나 MTX군에서 어떠한 사례도 보고되지 않았다. 다섯 건의 3상 임상시험 모두에 걸쳐 이 약 15 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 활동성 결핵의 발생률은 100 환자-년 당 0.1건이었다.

④ 기회 감염(결핵 제외)

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 기회 감염의 빈도는 이 약 15 mg 투여군에서 0.5%였던 것에 비해, 위약군에서는 0.3%였다. MTX-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 이 약 15 mg 단독요법군에서는 보고된 기회 감염 사례가 없었고 MTX군에서는 0.2%였다. 다섯 건의 3상 임상시험 모두에 걸쳐 이 약 15 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 기회 감염의 발생률은 100 환자-년 당 0.6건이었다.

⑤ 악성종양

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 NMSC(비-흑색종 피부암)를 제외한 악성종양의 빈도는 이 약 15 mg 투여군에서 <0.1%였던 것에 비해, 위약군에서는 <0.1%였다. MTX-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 NMSC를 제외한 악성종양의 빈도는 이 약 15 mg 단독요법군에서 0.6%였던 것에 비해, MTX군에서는 0.2%였다. 임상시험 프로그램에서 이 약 15 mg 투여군에 대하여 NMSC를 제외한 악성종양의 전체적인 장기간 발생률은 100환자-년 당 0.8 건이었다.

⑥ 위장관 천공

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 위장관 천공 빈도는 이 약 15 mg 투여군에서 0.2%였던 것에 비해, 위약군에서는 0%였다. MTX-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 이 약 15 mg 단독요법군이나 MTX군에서 위장관 천공 사례는 보고되지 않았다. 다섯 건의 3상 임상시험 모두에 걸쳐 이 약 15 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 위장관 천공의 발생률은 100 환자-년 당 0.08건이었다.

⑦ 혈전증

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 이 약 15 mg 투여군에서 두 건(0.2%)의 정맥 혈전증 사례(폐 색전증 또는 심부정맥 혈전증)가 발생한 것에 비해, 위약군에서는 한 건(0.1%)이 발생했다. MTX-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 이 약 15 mg 단독요법군에서 VTE(정맥혈전색전증) 사례는 한 건(0.2%)이 발생했고 MTX군에서는 사례가 발생하지 않았다. 다섯 건의 3상 임상시험 모두에 걸쳐 이 약 15 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 VTE의 발생률은 100 환자-년 당 0.6건이었다.

⑧ 간 아미노전이효소 상승

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 최대 12/14주 동안, 측정치 중 한 번 이상에서 알라닌 아미노전이효소 (alanine transaminase, ALT)와 아스파르테이트 아미노전이효소 (aspartate transaminase, AST)가 정상상한치(ULN)의 3배 이상 상승한 사례는 이 약 15 mg으로 치료받은 환자의 2.1%와 1.5%, 위약으로 치료받은 환자의 1.5%와 0.7%에서 관찰되었다. 대부분의 간 아미노전이효소 상승 사례는 무증상성이고 일과성이었다. MTX-대조 임상시험에서, 최대 12/14주 동안, ALT 및 AST 측정치가 한 건 이상 ≥ 3 x ULN으로 상승한 사례는 이 약 15 mg으로 치료받은 환자의 0.8%와 0.4%, MTX로 치료받은 환자의 1.9%와 0.9%에서 관찰되었다. ALT/AST 상승 양상과 발생률은 장기 연장 시험을 포함하여 시간이 지남에 따라 안정적으로 유지되었다.

⑨ 지질 상승

이 약 15 mg 치료는 총 콜레스테롤, 중성지방, LDL 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤을 포함한 지질 수치 상승과 관련이 있었다. LDL 및 HDL 콜레스테롤 상승은 8주차까지 최고조에 이르렀고 이후에는 안정적으로 유지되었다. 대조 임상시험들에서, 최대 12/14주 동안, 이 약 15 mg으로 치료받은 환자에서 베이스라인으로부터의 지질 수치 변화가 아래에 요약되어 있다:

- 평균 LDL 콜레스테롤은 0.38 mmol/L 증가했다.

- 평균 HDL 콜레스테롤은 0.21 mmol/L 증가했다.

- 평균 LDL/HDL 비는 안정적으로 유지되었다.

- 평균 중성지방은 0.15mmol/L 증가했다.

⑩ 크레아틴 인산활성효소 상승

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 최대 12/14주 동안, 크레아틴 인산활성효소(creatine phosphokinase, CPK) 수치 상승이 관찰되었다. 12/14주 동안 이 약 15 mg 군과 위약군에서 각각 환자의 1.0%와 0.3%에서 >5 x ULN의 CPK 상승이 보고되었다. 대부분의 >5 x ULN 수치 상승은 일과성이었고 치료 중단이 필요하지 않았다. 평균 CPK 수치는 4주차까지 상승했고, 이후에는 연장 치료 후를 포함하여 증가된 수치로 안정적으로 유지되었다.

⑪ 호중구 감소증

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 최대 12/14주 동안, 이 약 15 mg 군과 위약군에서 각각 환자의 1.1%와 <0.1%에서 측정치 중 한 번 이상이 1000 cells/mm3 미만인 호중구 수 감소가 발생했다. 임상시험에서는 ANC(절대 호중구 수) <1000 cells/mm3인 경우에 치료를 중지했다. 호중구 수 감소 양상과 발생률은 연장 치료를 포함하여 시간이 지남에 따라 베이스라인보다 낮은 수치로 안정적으로 유지되었다.

⑫ 림프구 감소증

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 최대 12/14주 동안, 이 약 15 mg 군과 위약군에서 각각 환자의 0.9%와 0.7%에서 측정치 중 한 번 이상이 500 cells/mm3 미만인 림프구 수 감소가 발생했다.

⑬ 빈혈

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 최대 12/14주 동안, 이 약 15 mg 군과 위약군 모두에서 환자의 <0.1%에서 측정치 중 한 번 이상이 8 g/dL 미만인 헤모글로빈 감소가 발생했다.

5. 상호작용

1) 강력한 CYP3A4 저해제

강력한 CYP3A4 저해제(예, 케토코나졸)와 병용투여 시 이 약의 노출이 증가된다(10. 전문가 정보 중 2) 약동학적 정보 항 참조). 강력한 CYP3A4 저해제로 장기간 치료받고 있는 환자에서는 이 약을 주의해서 사용해야 한다.

2) 강력한 CYP3A4 유도제

강력한 CYP3A4 유도제(예, 리팜핀)와 병용투여 시 이 약의 노출이 감소되며, 이로 인해 이 약의 치료 효과가 감소할 수 있다(10. 전문가 정보 중 2) 약동학적 정보 항 참조). 이 약을 강력한 CYP3A4 유도제와 병용투여 하는 경우에는 질병 활성도 변화에 대하여 환자를 모니터링해야 한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

임부에서의 이 약에 관한 임상자료는 제한적이기 때문에 약물과 관련된 주요 선천성 기형 및 유산 위험에 관한 정보를 제공하기에 충분하지 않다.

동물 시험에 의하면, 이 약은 발달 중인 태아에게 영향을 미칠 잠재성이 있다.

이 약을 임신 중에 사용해서는 안 된다. 가임 여성은 이 약으로 치료받는 동안과 이 약을 마지막으로 투여 받은 후 4주 동안 효과적인 피임을 하여야 한다. 이 약 투여 중 환자가 임신하는 경우, 태아에 대한 잠재적 위험을 부모에게 알려야 한다.

2) 수유부

이 약/대사체가 사람의 모유로 배설되는지는 알려져 있지 않다. 동물에 대하여 이용가능한 약력학/독성학 자료는 이 약이 유즙으로 배설됨을 나타냈다.

신생아/영아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 수유하는 동안에는 이 약을 사용해서는 안 된다.

7. 과량 투여 시의 처치

임상시험에서 투여된 이 약의 최고용량은 속방형제제를 이용해 단회 투여한 48 mg이었다(Cmax는 120 mg 서방형제제와 유사하고 AUC는 60 mg 서방형제제와 유사). 이상반응은 더 낮은 용량들에서 관찰된 것과 유사했고 특이적인 독성은 확인되지 않았다. 체순환 중 이 약의 약 90%가 투여 후 24시간 이내에 배설된다(임상시험에서 평가된 용량 범위 이내). 과량 투여 시, 이상반응의 증상 및 징후에 대하여 환자를 모니터링하는 것이 권장된다. 이상반응이 발생한 환자는 적절한 치료를 받아야 한다.

8. 운전 및 기계 조작에 대한 영향

이 약은 운전이나 기계 조작 능력에 아무런 영향을 미치지 않거나 무시할 정도의 영향을 미친다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 이 약은 습기에 노출되지 않도록 원래의 포장이나 용기에 담아 25°C 이하에서 보관한다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

10. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

(1) 작용기전

이 약은 JAK1에 대한 선택적이고 가역적인 억제제이다. 이 약은 JAK2와 JAK3에 비해 JAK1을 더 강력하게 저해한다. 생체 내 약력학 반응과 상관관계가 있는 세포 역가 분석에서, 이 약은 JAK2에 비해 JAK1에 대한 선택성이 50-70배, JAK3에 비해 JAK1에 대한 선택성이 >100배 더 높은 것으로 나타났다.

(2) 약력학

① IL-6 유도 STAT3 및 IL-7 유도 STAT5 인산화의 억제

건강한 지원자에서 이 약(속방성 제형) 투여 시, 전혈 중 IL-6(JAK1/JAK2)-유도 STAT3 및 IL-7(JAK1/JAK3)-유도 STAT5의 인산화가 투여량 및 농도 의존적으로 저해되었다. 투여 후 1시간째에 최대 저해가 관찰되었으며 투여 간격 종료 시까지 베이스라인에 가깝게 회복되었다.

② 림프구

이 약 치료는 최대 36주차까지 베이스라인으로부터 평균 ALC(절대 림프구 수)의 일시적인 소폭 증가와 관련이 있었으며, 치료를 계속함에 따라 베이스라인 수치로 또는 그와 유사한 수치로 점차 회복되었다.

③ 면역글로불린

대조 기간에서, 이 약 치료 시 평균 IgG 및 IgM 수치가 베이스라인으로부터 소폭 감소한 것이 관찰되었다; 그러나, 베이스라인과 모든 방문 시점에서의 평균 수치는 정상 참고 범위 이내였다.

④ hsCRP

이 약 치료는 빠르면 1주차에 베이스라인으로터 평균 hsCRP 수치가 유의하게 감소한 것과 관련이 있었으며, 이 수치는 치료를 계속함에 따라 유지되었다.

⑤ 심장 전기생리학

이 약을 단회 및 다회 투여 받은 시험대상자들에서 QTc 간격에 대한 이 약의 영향을 평가했다. 이 약은 치료 혈장 농도 또는 치료-초과 혈장 농도에서 QTc 간격을 연장시키지 않는다.

2) 약동학적 정보

(1) 흡수

이 약은 서방형제제로 경구 투여 후, Tmax(중간값) 2-4시간으로 흡수된다. 이 약을 고지방 식사와 함께 투여할 시, 이 약물의 노출에 임상적으로 관련 있는 영향은 없었다 (AUC 29% 증가, Cmax 39% 증가). 임상시험에서 이 약물은 식사와 상관없이 투여되었다.

(2) 분포

이 약물은 52%가 혈장 단백질에 결합된다. 이 약물은 혈액-대-혈장 비가 1.0로 나타나, 혈장과 혈액 세포 성분 사이에서 유사하게 분배된다.

(3) 대사

이 약물 대사는 CYP3A4에 의해 일어나며, CYP2D6도 잠재적으로 비주요 대사를 매개한다. 이 약에 대한 활성 대사체는 확인되지 않았다.

(4) 배설

[14C]-이 약 속방 액제의 단회 용량 투여 후, 이 약은 소변(24%) 및 대변(38%)에서 미변화 모 약물로서 주로 제거되었다. 이 약 용량의 약 34%가 대사체로서 배설되었다. 이 약의 평균 최종 반감기는 9-14시간이었다.

(5) 특수 집단에서의 약동학

① 신장애

신장애는 이 약의 노출에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않는다. 이 약의 AUC는 신기능이 정상인 시험대상자와 비교했을 때 경증, 중등증 및 중증 신장애 시험대상자에서 각각 18%, 33%, 및 44% 더 높았다. 이 약의 Cmax는 정상 신기능 시험대상자와 신장애 시험대상자들에서 유사했다.

② 간장애

경증 (Child-Pugh A) 및 중등증 (Child-Pugh B) 간장애는 이 약의 노출에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않는다. 이 약의 AUC는 간기능이 정상인 시험대상자와 비교했을 때 경증 및 중등증 간장애 시험대상자에서 각각 28% 및 24% 더 높았다. 이 약의 Cmax는 간기능이 정상인 시험대상자와 비교했을 때 경증 간장애 시험대상자에서 변화가 없었고 중등증 간장애 시험대상자에서는 43% 더 높았다. 이 약은 중증 간장애 (Child-Pugh C) 시험대상자에서 연구되지 않았다.

③ 내인적 요인

연령, 성별, 체중, 인종, 및 민족은 이 약의 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다.

(6) 약물상호작용

① 다른 약물이 이 약의 약동학에 영향을 미칠 가능성

이 약은 생체 외에서 CYP3A4에 의해 대사되며, CYP2D6에 의해서도 약간 대사된다. 이 약의 혈장 노출에 대한 병용투여 약물의 영향이 표 3에 제공되어 있다.

표 3. 병용투여 약물 존재 시 이 약의 약동학 변화

병용투여 약물	병용투여 약물의 용법	이 약의 용법	N (명)	비율 (90% CI)a		임상적 영향
				Cmax	AUC
강력한 CYP3A4 억제제; 케토코나졸	400 mg 1일 1회 x 6일	3 mg 단회 투여b	11	1.70 (1.55-1.89)	1.75 (1.62-1.88)	장기간 사용 시 주의할 것.
강력한 CYP3A4 유도제; 리팜핀	600 mg 1일 1회 x 9일	12 mg 단회 투여b	12	0.49 (0.44-0.55)	0.39 (0.37-0.42)	유효성이 감소할 수 있음
CI: 신뢰구간 (Confidence interval) a 이 약을 단독 투여한 경우와 이 약을 다른 약과 병용투여한 경우를 비교한 Cmax 및 AUC 비율. b 이 약을 속방 제형으로 투여함.

OATP1B 수송체 저해제인 메토트렉세이트, 및 pH 조절제(예, 제산제 또는 수소 펌프 저해제)는 이 약 혈장 노출에 아무런 영향을 미치지 않는다. CYP2D6 대사 표현형은 이 약 약동학에 영향을 미치지 않았으며, 이는 CYP2D6 저해제가 이 약 노출에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않음을 나타낸다.

② 이 약이 다른 약물의 약동학에 영향을 미칠 가능성

다른 약물의 혈장 노출에 대한 이 약의 영향이 표 4에 제공되어 있다.

표 4. 이 약 존재 시 병용투여 약물의 약동학 변화

병용투여 약물	병용투여 약물의 용법	이 약의 용법	N (명)	비율 (90% CI)a		임상적 영향
				Cmax	AUC
미다졸람	5 mg 단회 투여	30 mg 1일 1회 x 10일	20	0.74 (0.68-0.80)	0.74 (0.68-0.80)	용량 조절이 필요하지 않음
로수바스타틴	5 mg 단회 투여	30 mg 1일 1회 x 10일	12	0.77 (0.63-0.94)	0.67 (0.56-0.82)	용량 조절이 필요하지 않음
아토르바스타틴	10 mg 단회 투여	30 mg 1일 1회 x 10일	24	0.88 (0.79-0.97)	0.77 (0.70-0.85)	용량 조절이 필요하지 않음
CI: 신뢰구간 (Confidence interval) a 다른 약을 단독 투여한 경우와 이 약과 다른 약을 병용투여한 경우를 비교한 Cmax및 AUC 비율.

이 약은 에티닐에스트라디올, 레보노르게스트렐, 메토트렉세이트 또는 CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19, 또는 CYP2C9에 의한 대사 기질인 약물들(카페인, 부프로피온, 덱스트로메트로판, 오메프라졸, 와파린)의 혈장 노출에 관련 있는 영향을 미치지 않았다.

3) 임상시험 정보

이 약 15 mg 1일 1회 투여의 유효성과 안전성은 중등도에서 중증의 활동성 류마티스 관절염이 있고 ACR/EULAR 2010 분류 기준에 해당하는 환자들을 대상으로 한 다섯 건의 3상, 무작위 배정, 이중-눈가림, 다기관 임상시험에서 평가되었다. 만 18세 이상의 환자가 참여할 수 있었다. 베이스라인에서 최소 6개의 압통 관절 및 6개의 종창 관절이 있으며, hsCRP 상승에 근거한 전신성 염증에 대한 증거가 있어야 했다. 모든 시험에 최대 5년 동안의 장기 연장 기간이 포함되었다.

(1) 임상 반응

① ACR 반응

SELECT-BEYOND 시험에서의 ACR70을 제외하고, 모든 임상시험에서, 위약 또는 MTX에 비해 이 약 15 mg으로 치료받은 환자에서 유의하게 더 많은 환자들이 12주차에 ACR20, ACR50, 및 ACR70 반응을 달성했다(표 5, 그림 1). 유효성 발생 시점은 모든 척도들에 걸쳐 빨랐고 ACR20의 경우 빠르면 1주차에 유의하게 더 큰 반응이 나타났다. 지속적인 반응률이 관찰되었으며(MTX를 병용하거나 병용하지 않음), ACR20/50/70 반응은 1년 이상 동안 유지되었다.

이 약 15 mg을 단독으로 또는 csDMARDs와 병용하여 치료한 경우, 위약 또는 MTX 단독요법에 비해 압통 관절 수 및 종창 관절 수, 환자 및 의사의 전반적 평가, HAQ-DI, 통증 평가, 및 hsCRP를 포함한 개별 ACR 구성 요소 면에서 유의하게 개선되었다.

SELECT-COMPARE에서, 아달리무맙에 비해 이 약 15 mg으로 치료받은 환자 중 유의하게 더 높은 비율이 12주차부터 48주차까지 ACR20/50/70을 달성했다. 또한, 개별 ACR 구성 요소들에 대하여 더 큰 개선이 관찰되었다.

그림 1. SELECT-COMPARE에서 ACR20을 달성한 환자의 비율

② 관해 및 낮은 질병 활성

모든 임상시험에서, 위약, MTX, 또는 아달리무맙에 비해 이 약 15 mg으로 치료받은 환자 중 유의하게 더 높은 비율이 낮은 질병 활성(DAS28-CRP ≤3.2) 및 임상적 관해(DAS28-CRP <2.6) 모두를 달성했다(표 5). 아달리무맙과 비교했을 때, 빠르면 8주차에 유의하게 더 높은 반응을 달성했으며 이는 48주차까지 유지되었다(그림 2). CDAI ≤2.8, SDAI ≤3.3, 및 Boolean 관해를 포함한 다른 질병 활성 결과에 대해서도 유의하게 더 높은 반응이 관찰되었다. 전반적으로, 낮은 질병 활성과 임상적 관해율 모두 MTX를 병용하거나 병용하지 않은 환자 집단에 걸쳐 일관적이었다.

그림 2. SELECT-COMPARE에서 시간에 따른 임상적 관해 (DAS28-CRP)

표 5. 반응 및 관해

임상시험	SELECT EARLY MTX-Naive		SELECT MONO MTX-IR		SELECT NEXT csDMARD-IR		SELECT COMPARE MTX-IR			SELECT BEYOND bDMARD-IR
	MTX	UPA 15mg	MTX	UPA 15mg	PBO	UPA 15mg	PBO	UPA 15mg	ADA 40mg	PBO	UPA 15mg
N	314	317	216	217	221	221	651	651	327	169	164
주차
ACR20 (환자 중 %)
12a/14b	54	76e	41	68e	36	64e	36	71e,j	63	28	65e
24c/26d	59	79e					36	67e,i	57
48	57	74e						65i	54
ACR50 (환자 중 %)
12a/14b	28	52e	15	42e	15	38e	15	45e,h	29	12	34e
24c/26d	33	60e					21	54e,h	42
48	43	63e						49i	40
ACR70 (환자 중 %)
12a/14b	14	32e	3	23e	6	21e	5	25e,h	13	7	12
24c/26d	18	44e					10	35e,h	23
48	29	51e						36h	23
LDA DAS28-CRP ≤3.2 (환자 중 %)
12a/14b	28	53e	19	45e	17	48e	14	45e,h	29	14	43e
24c/26d	32	60e					18	55e,h	39
48	39	59e						50h	35
CR DAS28-CRP <2.6 (환자 중 %)
12a/14b	14	36e	8	28e	10	31e	6	29e,h	18	9	29e
24c/26d	18	48e					9	41e,h	27
48	29	49e						38i	28
약어: ACR20 (또는 50 또는 70) = 미국 류마티스 학회(American College of Rheumatology) ≥20% (또는 ≥50% 또는 ≥70%) 개선; ADA = 아달리무맙(adalimumab); CDAI = 임상 질병 활성 지수(Clinical Disease Activity Index); CR = 임상적 관해(Clinical Remission); CRP = c-반응성 단백질(c-reactive protein), DAS28 = 28개 관절에 대한 질병 활성 점수(Disease Activity Score 28 joints); LDA = 낮은 질병 활성(Low Disease Activity); MTX = 메토트렉세이트(methotrexate); PBO = 위약(placebo); SDAI = 단순 질병 활성 지수(Simple Disease Activity Index); UPA= 이 약(upadacitinib) a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND b SELECT-MONOTHERAPY c SELECT-EARLY d SELECT-COMPARE e p≤0.001, 이 약 vs 위약 또는 MTX 비교 f p≤0.01, 이 약 vs 위약 또는 MTX 비교 g p<0.05, 이 약 vs 위약 또는 MTX 비교 h p≤0.001, 이 약 vs 아달리무맙 비교 i p≤0.01, 이 약 vs 아달리무맙 비교 j p<0.05, 이 약 vs 아달리무맙 비교

(2) 방사선학적 반응

26주 및 48주차(SELECT-COMPARE)와 24 주차 (SELECT-EARLY)에서, 수정된 전체 샤프 점수(Total Sharp Score; mTSS) 및 그 구성 요소, 골 미란 점수 및 관절강 협착 점수를 이용하여 구조적 관절 손상 진행 억제를 평가했다.

이 약 15 mg 치료는 SELECT-COMPARE에서는 26주 및 48주차에 위약에 비해, SELECT-EARLY에서는 24주차에 이 약 단독요법이 MTX에 비해, 구조적 관절 손상 진행을 유의하게 더 크게 억제했다 (표 6). 방사선학적 진행이 없는(mTSS 변화 ≤ 0) 환자의 비율은 26주 및 48주차에 위약에 비해 (SELECT-COMPARE), 그리고 24주차에 MTX에 비해 (SELECT-EARLY) 이 약 15 mg으로 치료한 경우에 유의하게 더 높았다.

표 6. 방사선학적 변화

임상시험	SELECT EARLY MTX-Naive		SELECT COMPARE MTX-IR
치료군	MTX	UPA 15 mg	PBOa	UPA 15 mg	ADA 40 mg
수정된 전체 샤프 점수, 베이스라인으로부터의 평균 변화
24b/26c주차	0.7	0.1f	0.9	0.2e	0.1
48주차	1.0	0.03e	1.7	0.3e	0.4
방사선학적 진행이 없는 환자의 비율d
24b/26c주차	77.7	87.5f	76.0	83.5f	86.8
48주차	74.3	89.9e	74.1	86.4e	87.9
약어: ADA = 아달리무맙(adalimumab); IR = 부적절한 반응자(inadequate responder); MTX = 메토트렉세이트(methotrexate); PBO = 위약(placebo); UPA= 이 약(upadacitinib) a 48주차에서의 모든 위약 자료는 선형 외삽을 이용하여 도출됨 b SELECT-EARLY c SELECT-COMPARE d 진행 없음은 mTSS 변화가 ≤0인 경우로 정의됨 e p≤0.001, 이 약 vs 위약 또는 MTX 비교 f p≤0.01, 이 약 vs 위약 또는 MTX 비교 g p<0.05, 이 약 vs 위약 또는 MTX 비교

(3) 신체 기능 반응 및 건강-관련 결과

이 약 15 mg을 단독으로 또는 csDMARDs와 병용 투여한 경우, HAQ-DI로 측정했을 때 모든 대조약(위약, MTX, 아달리무맙)에 비해 신체 기능이 유의하게 개선되었다. SELECT-NEXT 및 SELECT-BEYOND에서 위약과 비교했을 때 개선은 빠르면 1주차에 관찰되었고, 최대 60주 동안 유지되었다. SELECT-COMPARE에서, 이 약 15 mg으로 치료받은 환자들은 빠르면 8주차에 아달리무맙에 비해 유의하게 더 큰 신체 기능 개선을 나타냈고 이는 48주에 걸쳐 유지되었다.

모든 임상시험에서, 이 약 15 mg을 단독으로 또는 csDMARDs와 병용 투여한 경우, 0-100 시각 아날로그 척도로 측정했을 때 12/14주차에 모든 대조약에 비해 통증이 유의하게 더 크게 개선되었고, 이는 최대 48-60주 동안 유지되었다. 위약과 비교한 경우 빠르면 1주차에, 아달리무맙과 비교한 경우 빠르면 4주차에 유의하게 더 큰 통증 감소가 관찰되었다.

모든 임상시험에서, 이 약 15 mg 치료는 위약 또는 MTX에 비해 아침 관절 강직의 평균 지속 시간과 중증도를 유의하게 더 크게 개선시켰다. SELECT-COMPARE에서, 이 약 15mg으로 치료받은 환자들은 아달리무맙에 비해 아침 관절 강직 증증도가 유의하게 더 크게 개선되었다.

모든 임상시험에 걸쳐, 이 약 15 mg을 투여 받은 환자들은 간략형 건강 조사(SF-36) 중 신체적 구성 요소 요약(physical component summary; PCS) 점수 면에서 위약, 아달리무맙, 또는 MTX에 비해 베이스라인으로부터 유의하게 더 큰 개선을 경험했다. SELECT-EARLY, SELECT-MONOTHERAPY, 및 SELECT-COMPARE에서 이 약 15 mg을 투여 받은 환자들은 위약 또는 MTX에 비해 정신적 구성 요소 요약 (mental component summary; MCS) 점수와 SF-36의 8개 영역 모두에서 베이스라인으로부터 유의하게 더 큰 개선을 경험했다.

SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, 및 SELECT-COMPARE 시험들에서 만성 질환 치료의 기능적 평가-피로 점수(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score; FACIT-F)를 이용하여 피로를 평가했다. 이 약 15 mg 치료는 위약, MTX, 또는 아달리무맙에 비해 피로를 유의하게 개선시켰다.

SELECT-NEXT와 SELECT-COMPARE에서 고용 상태의 환자들에서 류마티스 관절염-고용 불안정성 척도(Rheumatoid Arthritis-Work Instability Scale; RA-WIS)를 이용하여 류마티스 관절염-관련 고용 불안정성을 평가했다. 이 약 15mg 치료는 위약에 비해 고용 불안정성을 유의하게 더 크게 감소시켰다.

4) 독성시험 자료

(1) 반복투여독성

동물을 대상으로 한 비임상 시험들에서, 랫드와 개에서 임상적으로 관련 있는 용량들에서 적혈구생성 억제뿐 아니라 순환 림프구와 림프 조직의 세포충실성(cellularity) 감소가 관찰되었다. 임상 용량인 15 mg에서 예상되는 노출(AUC)의 약 2배에 해당하는 노출들에 대하여 개에서의 모낭충증(옴)과 같은 기회 감염 관련 이차적 영향이 관찰되었다.

(2) 유전독성

이 약은 유전자 돌연변이 및 염색체 이상에 대한 생체 외 및 생체 내 시험 결과에 근거할 때 변이원성이나 유전독성이 없었다.

(3) 생식독성

수태능 시험 및 초기 배아 발달 시험에서, 수컷 랫드에게 50 mg/kg/day까지, 암컷 랫드에게 75 mg/kg/day까지의 용량을 투여했을 때, 이 약은 수컷이나 암컷 랫드의 수태능에 영향을 미치지 않았다. 하지만, 25 및 75 mg/kg/day 용량에서 착상-후 손실과 관련이 있었던 용량-관련 태자 재흡수 증가가 관찰되었다.

이 약을 랫드와 토끼에 임상 용량인 15 mg의 1.6 배 및 15배에 해당하는 노출(각각 4 mg/kg/day 및 25 mg/kg/day의 모체 경구 용량에서의 AUC에 근거함)로 투여했을 때 최기형성이 있는 것으로 나타났다.

두 건의 랫드 배태자 발달 시험에서, 임신한 동물들에게 임신일(gestation day, GD) 6일차부터 17일차까지의 기관형성기 동안 시험약을 투여했다. 이 약은 최저 용량인 1.5 mg/kg/day을 제외한 시험된 모든 용량 수준에서 최기형성이 있었다. 4, 5, 25, 및 75 mg/kg/day 용량에서 이 약-관련 영향에는 두 건의 특정 골격 기형(즉, 상완골 기형 및 견갑골 구부러짐)이 포함되었고, 75 mg/kg/day 용량에서는 앞다리뼈와 뒷다리뼈가 구부러진 비율이 증가했다. 추가적으로, 25 및 75 mg/kg/day 용량에서, 구부러진 갈비뼈, 골격 변형이 증가했으며, 이 역시 이 약과 관련된 것으로 고려되었다.

토끼 배태자 발달 시험에서, 임신한 동물들에게 임신일 7일차부터 19일차까지의 기관형성기 동안 시험약을 투여했다. 이 약은 25 mg/kg/day 용량에서 최기형성이 있었다. 토끼에 대하여 25 mg/kg/day 용량에서 관찰된 발달 영향에는 착상-후 손실 증가, 총 재흡수 및 초기 재흡수 증가, 태자 체중 저하, 및 심장 기형 발생률 증가가 포함되었다. 또한, 25 mg/kg/day 용량군 내에서 체중 감소, 사료 섭취량 감소, 및 유산 발생률 증가와 같은 모체 독성이 명백했다.

랫드에 대한 출생 전/후 발달 시험에서, 착상 시부터 수유기를 거쳐 젖을 뗄 때까지 모체의 시험약 노출에 따른 새끼의 발달을 시험했다. 이 기간 동안에 유도된 효과의 징후가 지연될 수 있으므로, 새끼가 성적으로 성숙할 때까지 지속적으로 관찰했다. 모체는 임신일 6일차부터 수유일(lactation day, LD) 20일차까지 시험약을 투여 받았다. 이 약은 어느 용량 수준에서도 행동 또는 생식 결과변수 면에서 모체나 새끼에게 아무런 영향을 미치지 않았다.

(4) 발암성

Sprague-Dawley 랫드와 Tg.rasH2 마우스에서 이 약의 발암 잠재성을 평가했다. 이 약을 각각 최대 15 또는 20 mg/kg/day의 경구 용량(수컷과 암컷에 대한 AUC에 근거할 때 각각 임상 용량인 15 mg의 약 4배 및 10배)으로 최대 101주 동안 투여 받은 수컷 또는 암컷 랫드에서 종양 유발성의 근거는 관찰되지 않았다. 이 약을 최대 20 mg/kg/day의 경구 용량으로 26주간 투여 받은 수컷 또는 암컷 Tg.rasH2 마우스에서 종양 유발성의 근거는 관찰되지 않았다.

○ 사용상의 주의사항

○ 저장방법 및 사용기간

기밀용기, 1~25℃ 보관

제조일로부터 24개월

1.3 원료의약품등록(DMF) 사항

○ 주성분명, 등록번호, 제조소 명칭 및 소재지

주성분명 : 유파다시티닙반수화물(Upadacitinib Hemihydrate)

등록번호 : 수325-12-ND,

제조소 : AbbVie Ireland NL B.V.

제조소 소재지 : Manorhamilton Road Sligo, Ireland

1.4 허가조건 (해당하는 경우)

○ (재심사)

「약사법」 제32조 및 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제22조제1항1호가목에 따른 신약에 해당하여 재심사 대상임.

재심사기간 : 2020.6.4.~2026.6.3. (6년)

재심사신청기간 : 2026.6.4.~2026.9.3

○ (시판 후 임상시험) 해당 없음

○ (위해성 관리계획) 관련조항 및 해당 사유 (해당하는 경우) <붙임 2 참조>

「의약품 등의 안전에 관한 규칙」제4조제1항11호 및 「의약품의 품목허가·신고·심사 규정」 제7조의2에 따라 위해성 관리 계획을(V1.1)을 승인받은 대로 실시하고 그 결과를 허가 후 2년까지는 매 6개월마다 보고하고, 이후 매년 보고할 것.

○ (기타) 해당 없음

1.5 개량신약 지정 여부 (해당하는 경우)

○ 해당 없음

1.6 중앙약사심의위원회 자문 결과 (해당하는 경우)

○ 해당 없음

1.7 사전검토 (해당하는 경우)

○ 해당 없음

1.8 검토이력

구 분	품목허가	기준및시험방법 관련 자료	안전성·유효성 관련 자료	제조및품질관리기준 관련 자료	원료의약품등록 관련 자료
신청일자	2019. 8. 1.	2019. 8. 1.	2019. 8. 1.	2019. 8. 1.	2019. 8. 1.
보완요청일자	2019. 10. 28.	2019. 10. 14.	2019. 10. 11. 2019. 10. 16.	2019. 9. 17.	2019. 10. 14.
보완접수일자	2020. 1. 28.	2020. 1. 28.	2020. 1. 28.	2020. 3. 31.	2019. 12. 23.
최종처리일자	2020. 6. 4.	2020. 2. 20.	2020. 2. 27. 2020. 3. 2.	2020. 4. 23.	2020. 6. 4.

[붙임 1] 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사 결과

[붙임 2] 위해성 관리 계획 요약

[붙임 1] 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과

【제출자료 목록】

○ 관련규정 : 의약품의 품목허가․신고․심사규정(식약처고시) 제5조제2항 [별표1] 에 따른 구분

제출자료 구분	자 료 번 호 주1)
	1	2															3				4						5				6		7	8	비고
		가								나							가		나		가	나	다	라	마	바	가	나	다	라	가	나
		1)	2)	3)	4)	5)	6)	7)	8)	1)	2)	3)	4)	5)	6)	7)	1)	2)	1)	2)
제출자료	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	△	△	○	○	○	○	○	○	○	○	주2
제출여부	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○
면제사유

○ 제출자료 목록

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

2. 구조결정, 물리화학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)

가. 원료의약품에 관한 자료

1) 구조결정에 관한 자료

2) 물리화학적 성질에 관한 자료

3) 제조방법에 관한 자료

4) 기준 및 시험방법이 기재된 자료

5) 기준 및 시험방법에 관한 근거자료

6) 시험성적에 관한 자료

7) 표준품 및 시약·시액에 관한 자료

8) 용기 및 포장에 관한 자료

나. 완제의약품에 관한 자료

1) 원료약품 및 그 분량에 관한 자료

2) 제조방법에 관한 자료

3) 기준 및 시험방법이 기재된 자료

4) 기준 및 시험방법에 관한 근거자료

5) 시험성적에 관한 자료

6) 표준품 및 시약·시액에 관한 자료

7) 용기 및 포장에 관한 자료

3. 안정성에 관한 자료

가. 원료의약품에 관한 자료

1) 장기보존시험 또는 가속시험자료

2) 가혹시험자료

나. 완제의약품에 관한 자료

1) 장기보존시험 또는 가속시험자료

2) 가혹시험자료

4. 독성에 관한 자료

가. 단회투여독성시험자료

나. 반복투여독성시험자료

다. 유전독성시험자료

라. 생식발생독성시험자료

마. 발암성시험자료

바. 기타독성시험자료

1) 국소독성시험(국소내성시험포함)

2) 의존성

3) 항원성 및 면역독성

4) 작용기전독성

5) 대사물

6) 불순물

7) 기타

5. 약리작용에 관한 자료

가. 효력시험자료

나. 일반약리시험자료 또는 안전성약리시험자료

다. 흡수, 분포, 대사 및 배설시험자료

1) 분석방법과 밸리데이션 보고서

2) 흡수

3) 분포

4) 대사

5) 배설

라. 약물상호작용 등에 관한 자료

6. 임상시험성적에 관한 자료

가. 임상시험자료집

1) 생물약제학 시험보고서

2) 인체시료를 이용한 약동학 관련 시험 보고서

3) 약동학(PK) 시험보고서

4) 약력학(PD) 시험 보고서

5) 유효성과 안전성 시험 보고서

6) 시판후 사용경험에 대한 보고서

7) 증례기록서와 개별 환자 목록

나. 가교자료

다. 생물학적동등성 시험에 관한 자료

7. 외국의 사용현황 등에 관한 자료

8. 국내 유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

[심사자 종합의견]

• 신청품목(제품명: 린버크서방정, 성분명: 유파다시티닙 반수화물)은 류마티스관절염 치료 목적으로 개발된 JAK 억제제임

- 기존에 허가된 JAK 억제제에 비해 JAK1에 대한 저해효과가 제일 크게 작용함

린버크서방정	스마이랍정	젤잔즈정	올루미언트정
한국애브비	한국아스텔라스제약	한국화이자제약	한국릴리
유파다시티닙반수화물 15mg	페피시티닙 브롬화수소산염 50mg, 100mg	토파시티닙시트르산염 5mg, 10mg	바리시티닙 2mg, 4mg
2020-06-04 허가	2020-01-23 허가	2014-04-02 허가	2017-12-11 허가
JAK1에 대한 선택성이 높으며 JAK2, JAK3과 TYK2에 대해 약한 억제 효과	JAK1, JAK2, JAK3 및 TKY2의 활성을 효과적으로 저해, 다른 효소에 비해 JAK3에 대해 상대적으로 높은 저해활성을 나타냄	JAK1 및 JAK2에 대한 선택성이 높으며 JAK3과 TYK2에 대해 약한 억제 효과	JAK1, JAK2 그리고 JAK3을 저해하며 TYK2를 약하게 저해

- 신청품목은 임상시험 1상 22건, 2상 2건, 3상 5건을 제출하였음

* 1상; BA/BE 10건, ADME 1건, SAD 및 MAD 2건, 내인성인자 4건, DDI 5건

* 2상; 2건, 3상; 핵심 5건(DB시험과 장기연장 OL로 구성), 장기연장 1건(진행중), 일본 2/3상 1건

- 1상 약동학 시험에서 속방성 캡슐제제와 서방성 정제간의 BA를 다양한 조합에서 비교하였으며, 3상 임상시험용 의약품과 시판용 의약품 간의 BE를 확인할 수 있는 자료를 제출함

- 2상 임상시험은 속방성 캡슐제제로 실시하였으며, 2상 임상시험에서의 유효성 및 안전성에 대한 노출-반응을 평가하고, 1상에서 속방성 캡슐제제와 서방성 정제 간의 생체이용률을 비교한 결과를 토대로 3상 임상시험에서의 용량을 설정함

- 가교자료 설명서는 5건의 3상 임상시험을 통합·분석하여 작성해옴. 전체 시험대상자 중 참여한 한국인 환자는 예수가 많지는 않으나 통합 결과에서 유효성 및 안전성 패턴은 유사함을 확인함

[약어 및 정의]

ACR	American College of Rheumatology
ACR20%	American College of Rheumatology (ACR) 20% response criteria
ACR50%	American College of Rheumatology (ACR) 50% response criteria
ACR70%	American College of Rheumatology (ACR) 70% response criteria
ADL	Activity of daily living
ALT	Alanine aminotransferase
AST	Aspartate aminotransferase
AUC	Area under the concentration-time curve
AUC24h	AUC from 0 to 24 hours postdose
AUCinf	AUC from 0 to infinity
AUCinf/Dose	AUCinf normalized by dose
AUClast	AUC from 0 to the last quantifiable concentration time point
AUCt	AUC from 0 to the final sampling time
BCRP	Breast cancer resistance protein
BMI	Body mass index
CCP	Cyclic citrullinated peptide
CI	Confidence Interval
CL/F	Oral Clearance
Cmax	The maximum drug concentration
Cmax/Dose	Cmax normalized by dose
CRP	C-reactive protein
CYP	Cytochrome P450
DAS28-CRP	Disease activity score based on 28-joint counts and CRP
DAS28-ESR	Disease activity score based on 28-joint counts and ESR
DDI	Drug-drug interaction
ddQTcF	Placebo-adjusted change from baseline QTcF at each time point
DMARD	Disease-modifying antirheumatic drug
eGFR	Estimated glomerular filtration rate
ESR	Erythrocyte sedimentation rate
EULAR	European League Against Rheumatism
FAS	Full Analysis Set
GMR	Geometric mean ratio
HAQ-DI	Health Assessment Questionnaire-Disability Index
HDL	High-density lipoprotein
IFN	Interferon
IL	Interleukin
JAK	Janus kinase
LDL	Low-density lipoprotein
LEP	Linear extrapolation
LOCF	Last observation carried forward
MATE	Multidrug and toxin extrusion
MCP	Metacarpophalangeal joint
MedDRA	ICH Medical Dictionary for Regulatory Activities
MTP	Metatarsophalangeal joint
mTSS	Modified Total Sharp Score
MTX	Methotrexate
NCI-CTCAE	National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Event
NMSC	Nonmelanoma skin cancer
NNMT	Nicotinamide N-methyltransferase
NSAIDs	Nonsteroidal antiinflammatory drugs
OATP	Organic anion transporting polypeptide
OCT	Organic cation transporter
PBPK	Physiologically based pharmacokinetics
PDAS	Pharmacodynamic analysis set
P-gp	P-glycoprotein
PIP	Proximal interphalangeal joint
POC	Proof of Concept
PPS	Per protocol set
PPS-ACR	PPS to be evaluated for ACR in a phase 3 study [CL-RAJ4]
PPS-mTSS	PPS to be evaluated for mTSS in a phase 3 study [CL-RAJ4]
QOL	Quality of life
QTcB	QT interval corrected by Bazett’s formula
QTcF	QT interval corrected by Fridericia’s formula
RA	Rheumatoid arthritis
rBA	Relative bioavailability
SAF	Safety analysis set
SDAI	Simplified Disease Activity Index
SF-36v2®	Short form health survey-36 questions, version 2
SIR	Standardized incidence ratio
STAT	Signal transducers and activators of transcription
SULT	Sulfotransferases
tmax	Time to reach the maximum drug concentration
TNF	Tumor necrosis factor
TQT	Thorough QT/QTc
TYK	Tyrosine kinase
UC	Ulcerative colitis
ULN	Upper limit of normal
VAS	Visual analog scale
WPAI-RA	Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire-Rheumatoid Arthritis

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

1.1. 제품정보

• 제품명: 린버크서방정15밀리그램(유파다시티닙 반수화물)

• 약리작용에 따른 분류(Pharmacological class) : 자격요법제(비특이성면역억제제를 포함) (분류번호:142)

• 신청 효능효과 및 용법용량

<효능효과>

성인의 중등증에서 중증의 활동성 류마티스 관절염의 치료

이 약은 단독투여 또는 메토트렉세이트나 다른 기존의 합성 질병-조절 항-류마티스 약물(conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs, csDMARDs)과 병용투여 할 수 있다.

<용법용량>

1. 권장 용량

이 약의 권장 용량은 식사와 관계없이 15 mg을 1일 1회 경구 투여하는 것이다.

이 약은 통째로 삼켜야 한다. 이 약을 분할하거나, 부수거나, 씹어서는 안된다.

2. 약물 복용을 놓친 경우

이 약의 복용을 누락한 경우, 가능한 빨리 복용해야 한다. 이후 용량은 예정된 시간에 규칙적으로 복용한다.

3. 복용 중지

절대 림프구 수(Absolute Lymphocyte Count, ALC)가 500 cells/mm3 미만이거나, 절대 호중구 수(Absolute Neutrophil Count, ANC)가 1000 cells/mm3미만이거나, 또는 헤모글로빈 수치가 8 g/dL 미만인 환자에서는 이 약을 시작하지 않는 것이 권장된다 (경고, 이상반응 항 참조).

환자에게 중대한 감염이 발생한 경우에는 감염이 조절될 때까지 이 약 치료를 중지해야 한다(경고 항 참조).

(이하 생략)

• 약리작용 기전 : JAK1 억제제

1.2. 기원 및 개발경위

• 류마티스관절염은 활막조직을 표적으로 하는 만성 염증성 자가면역 질환으로, 활막염증은 비가역적인 연골 파괴 및 골미란을 야기할 수 있음. 따라서, 류마티스 관절염 치료제의 목적은 관절손상의 예방ㆍ관리 및 기능 상실을 막고 통증을 완화시킴으로써 질병 진행을 저지하고 완화를 달성하여 환자 삶의 질을 개선하는데 있음

• 전통적인 류마티스 관절염 치료제는 항류마티스 약제(Disease-modifying anti-rhematic drugs, DMARDs)와의 병용요법을 통해 비스테로이드성 항염증제로 통증을 조절하고 코르티코스테로이드제제로 염증을 조절하는 것을 기초로 하고 있음. 메토트렉세이트(MTX)와 생물학적 제제의 승인 후, 치료 목적이 통증 조절에서 완화 유도 및 완화 유지로 이동하면서 류마티스 관절염의 치료가 크게 향상되었음. 가장 최근에는 류마티스 관절염 치료의 궁극적 목표가 임상적, 구조적 및 기능적 완화를 포함하는 쪽으로 진화하였으며, 연구진들은 비-약물 완화를 성취하기 위해 시도하고 있음

• 하지만 앞에 이미 언급한 병용요법은 치료된 환자의 30～50%에서만 임상적 완화가 유도되었고, 대부분의 경우 질병 관리 측면에서 실패하였음. 또한 세포증식의 비특이적 억제제인 MTX는 위장관 상피 및 골수와 같은 증식성 조직에서 이상약물반응을 유발하고, 이로 인해 일정 비율의 환자에서 약물 조기중단이 야기되었음. 그리고 TNF 억제제(예: 에타너셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙), T세포 선택적 공동자극 조절제(예: 아바타셉트) 및 다른 생물학적 제제는 가격이 비싸고 정맥 내 주사 또는 피하주사가 요구되므로 비용, 번거로운 투약절차 및 기타 문제들로 인해 약물의 적용에 어려움이 따름. 이러한 상황에서 새로운 분자표적 저분자 DMARD가 제약회사들의 관심을 받게 되었음

• 유파다시티닙(ABT-494로도 알려져 있음)은 중등증 내지 중증 활성 RA 성인 환자의 치료를 위해 단독으로 또는 메토트렉세이트(MTX)나 다른 통상적인 합성 질병-조절 항류마티스 약물(csDMARDs)과 병용하여 개발 중인 새로운 경구용, 선택적 및 가역적 JAK-1 억제제이다. 본 임상 개요(Clinical Overview; CO)에 기술되어 있는 글로벌 3상 개발 프로그램은 15 mg 및 30 mg 서방(extended-release; ER) 제형을 1일 1회(QD) 투여하는 2가지 용량의 유파다시티닙의 안전성과 유효성을 평가했다. RA 적응증에서의 이러한 두 가지 용량에 대한 유효성 결과에 근거하여 (30 mg 용량에 대하여 유의미한 유효성 증가가 없었던 결과 포함), 15 mg 용량이 최적 용량으로 고려되었다.

린버크서방정	스마이랍정	젤잔즈정	올루미언트정
한국애브비	한국아스텔라스제약	한국화이자제약	한국릴리
유파다시티닙 반수화물 15mg	페피시티닙 브롬화수소산염 50mg, 100mg	토파시티닙시트르산염 5mg, 10mg	바리시티닙 2mg, 4mg
2020-06-04 허가	2020-01-23 허가	2014-04-02 허가	2017-12-11 허가
JAK1에 대한 선택성이 높으며 JAK2, JAK3과 TYK2에 대해 약한 억제 효과	JAK family의 각 효소를 억제 (JAK3에 대한 저해효과가 제일 큼)	JAK1, JAK2 그리고 JAK3을 저해하며 TYK2를 약하게 저해	JAK1 및 JAK2에 대한 선택성이 높으며 JAK3과 TYK2에 대해 약한 억제 효과

1.3. 신청 적응증 개요 및 치료법

• RA 치료제

1.4. 신청품목과 관련된 중요한 안전성 쟁점

• 해당사항 없음

1.5. 신청품목의 허가신청 전 민원이력에 관한 사항

• 류마티스관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 크론병, 아토피 피부염

승인일자	임상시험제목
2016-04-14	[M13-549] 안정적인 용량의 일반적인 합성 질병-조절 항류마티스제(csDMARD)의 부가요법, 제3상, 무작위배정, 위약 대조, 이중눈가림 임상시험(3상)
2016-05-31	[M13-542] 안정적인 용량의 일반적인 합성 질병-조절 항류마티스제(csDMARD)의 부가요법, 제3상, 무작위배정, 위약 대조, 이중눈가림 임상시험(3상)
2016-06-24	[M14-465] 안정적인 용량의 메토트렉세이트(MTX)의 부가요법, 제3상, 무작위배정, 위약 대조, 이중눈가림 임상시험(3상)

‣ 류마티스 관절염 임상시험계획승인

2. 구조결정·물리화학적 성질 및 생물학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)

2.1. 원료의약품(Drug substance)

2.1.1. 일반정보

• 명칭: 유파다시티닙반수화물(Upadacitinib hemihydrate)

• 일반명: (3S,4R)-3-Ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide hydrate (2:1)

• 분자식: C17H19F3N6O·1/2H2O (389.38 g/mol)

• 구조식

2.1.2 원료의약품 시험항목

■ 성상      ■ 확인시험  시성치 ( □ pH   □ 비선광도   □ 굴절률   □ 융점   ■ 기타(용해상태) )

순도시험 ( ■ 유연물질   ■ 잔류용매시험   ■ 중금속  □ 기타 )

■ 건조감량/강열감량/수분     ■ 강열잔분/회분/산불용성회분

□ 특수시험    ■ 기타시험(결정형, 입자크기분포, 미생물한도)  ■ 정량법    □ 표준품/시약․시액

*시험항목이 설정된 경우 ■로 기재한다

2.2. 완제의약품(Drug product)

2.2.1. 첨가제의 종류 (주사제, 점안제, 안연고제, 점이제에 해당하는 경우)

• 첨가제의 종류를 기재한다 (양은 제외)

2.2.2. 완제의약품 시험항목

■ 성상     ■ 확인시험    시성치 ( □ pH   □ 비중   □ 기타(점도) )

순도시험 ( ■ 유연물질  □ 기타 )    ■ 건조감량/수분

□ 특수시험    □ 기타시험      ■ 함량시험      □ 표준품/시약․시액

*시험항목이 설정된 경우 ■로 기재한다.

제제시험

■ 붕해/용출시험  ■ 질량(용량)편차/제제균일성시험  □ 입도시험/입자도시험

□ 금속성이물시험  □ 단위분무량시험/단위분무당함량시험

□ 무균시험      □ 미생물한도시험  □ 불용성미립자시험 □ 불용성이물시험

□ 알코올수시험  □ 엔도톡신/발열성물질시험  □ 점착력시험  □ 형상시험     □ 기타시험

*시험항목이 설정된 경우 ■로 기재한다.

* 특수시험 : 안전성시험, 항원성시험, 히스타민시험, 소화력시험

* 기타시험 : 미생물한도시험, 원료의 입자도시험 등

3. 안정성에 관한 자료

3.1. 원료의약품의 안정성

시험종류	시험조건	용기형태/재질	결과
장기보존시험	30℃/75% RH	이중 LDPE bag	적합
가속시험	40℃/75% RH		적합

• 가혹시험(온도, 습도, 광): 제출(수용액 상태에서의 시험조건 – 광선, 온도, pH 포함)

3.2. 완제의약품의 안정성

• 안정성시험에 사용된 배치가 신청품목과 원료약품 및 그분량이 동일한 지를 기재한다. 안정성시험이 안정성배치와 시판배치를 구분하여 실시한 경우 이를 기재한다.

시험종류	시험조건	용기형태/재질	결과
장기보존시험	25℃/60% RH	PTP(PVC/PE/PCTFE-Alu호일 블리스터)	적합
중간조건시험	30℃/65% RH		적합
가속시험	40℃/75% RH		적합

• 가혹시험: 제출(온도, 습도, 광)

3.3. 신청사항 및 외국의 허가현황

• 기밀용기, 실온(25℃이하)보관, 제조일로부터 24 개월

3.4. 안정성에 대한 심사자 의견

• 제출된 근거자료에 따라 신청 저장방법 및 사용기간(제조일로부터 24 개월)은 타당함.

4. 독성에 관한 자료

4.1. 독성시험자료 개요

4.2. 독성시험자료 개별 요약 (신약만 해당)

4.2.1. 단회투여독성시험(CTD 4.2.3.1) (신약만 해당)

• ICH M3(R2)에 따라 반복투여 독성시험에서 확인된 MTD로 단회투여 독성시험 자료를 갈음함

- 랫트를 대상으로 실시한 4주 반복투여 독성시험 시험에서 유파다시티닙 100mg/kg 및 200mg/kg 단회투여 후 사망이 발생함

4.2.2. 반복투여독성시험(CTD 4.2.3.2) (신약만 해당)

• (랫트, 4주) 간괴사, 적혈구 질량감소, 순환림프부감소, 소변색변화, NOAEL 5mg/kg/day (Cmax 5.59 μg/mL, AUC0-24 25 μg·hr/mL)

• (랫트, 6개월) 신장세관 변성/재생, 림프구감소, 적혈구 수,질량 감소, NOAEL 20mg/kg/day (Cmax 1.68 μg/mL, AUC0-24 5.34 μg·hr/mL)

• (개, 4주) 적혈구 질량 감소, 슬와림프절 미세변화, NOAEL 1.5mg/kg/day (Cmax 0.297 μg/mL, AUC0-24 1.20 μg·hr/mL)

• (개, 9개월) 적혈구 질량감소, 발염증, NOAEL 1.5mg/kg/day (Cmax 212 ng/mL, AUC0-24 888 ng·hr/mL)

4.2.3. 유전독성시험(CTD 4.2.3.3) (신약만 해당)

• 시험관내 박테리아 복귀돌연변이 시험 및 인간 림프구 염색체 이상 분석이나 생체내 마우스 소핵시험에서 돌연변이 유발 잠재성을 나타내는 증거는 관찰되지 않음

4.2.4. 생식·발생독성시험(CTD 4.2.3.5) (신약만 해당)

4.2.4.1. 수태능 및 초기배 발생시험 (신약만 해당)

• 암컷, 수컷의 생식능 매개변수 및 자궁지표는 영향 받지 않음, NOAEL (수컷에서는 얻어지지 않음), 25mg/kg/day(암컷)

- 암컷 25mg/kg/day 및 75mg/kg/day 투여군에서 배자사망과 관련된 태아 재흡수 증가

4.2.4.2. 배․태자발생시험 (신약만 해당)

• 랫트, 토끼 기형유발 및 토끼 모체독성 관찰됨.

- 랫드에서는 골격기형(4mg/kg/day)이 관찰되었으며, 토끼에서는 심장기형(25mg/kg/day)이 관찰됨

4.2.4.3. 출생전후발생 및 모체기능시험 (신약만 해당)

• 임신 또는 수유기 동안 모체의 체중 또는 음식물 섭취량에 영향주지 않았으며, 자손(F1)에서 측정된 모든 평가변수에 대하여 영향을 미치지 않음

4.2.4.4. 발육기동물시험 및 기타 (신약만 해당)

• 생후 일수(PND) 15~63일 동안 50mg/kg/day 투여하였을 때, 사망 보고, 몸무게 감소, 림프구 감소 관찰됨

4.2.5. 발암성시험(CTD 4.2.3.4) (신약만 해당)

• TgHRAS 마우스(26주 투여), SD rat(104주 투여)에서 발암 효과에 대한 어떠한 증거도 관찰되지 않음

4.2.6. 기타독성시험(CTD 4.2.3.7) (신약만 해당)

• In vitro NRU(Neutral Red Uptake) Phototoxicity Assay에서 음성으로 확인됨

4.3. 독성에 대한 심사자 의견

• 유파다시티닙은 우선적으로 혈액계에 영향을 미치고 (림프구 및 적혈구 양 감소), 랫드 및 토끼에서는 기형을 유발함

• 발육기 Sprague-Dawley 랫드에의 유파다시티닙 투여는 성체 랫드에서와 유사한 림프계 약리효과를 나타냄.

• 개에 만성투여시 면역억제에 의한 비임상시험 소견이 관찰

- 모든 용량에서 용량 의존적으로 림프구 (IgM 및 IgG T 세포 등)감소 유발

• 유파다시티닙은 유전독성, 광독성 또는 발암성에 대한 증거를 보이지 않음

5. 약리작용에 관한 자료

5.1. 약리작용시험 개요

5.2. 효력시험

5.2.1. 일차 약력학 시험

5.2.1.1. JAK류의 효소들에 대한 억제 활성

• 유파다시티닙은 0.1 mM 및 0.001 mM ATP로 각각 시험했을 때 0.043 μM 및 0.0032 μM 미만의 IC50 값을 보여 ATP 경쟁적 억제제이며 JAK1에 대해 강력한 억제제임을 확인

5.2.1.2. T 세포 증식 및 사이토카인 생성에 대한 영향

• 유파다시티닙의 IL-2 유도 STAT5 인산화의 EC50 값은 13 ± 1 nM임

• 유파다시티닙의 IL-6 유도 STAT3 인산화의 EC50 값은 9 ± 5 nM임

5.2.1.3. 랫드에서 관절염에 대한 효과

• in vivo에서 JAK1에 대한 유파다시티닙의 효능은 급성 콘카나발린 A 유도 IFN-r (Con A) 및 만성 보조제 유도 관절염 (AIA) 랫드 모델을 통해 측정하였을 때,

- 유파다시티닙을 랫드 Con A 모델에게 10, 3, 1.0, 0.3 및 0.1 mg/kg 경구 투여했을 때 IFN-r 방출의 투여량 의존적인 억제가 관찰되었으며, ED50 및 ED80 값은 각각 0.4 mg/kg 및 5.8 mg/kg임

- 유파다시티닙을 랫드 AIA 모델에게 0.1~10 mg/kg 범위의 유파다시티닙을 1일 2회(b.i.d.) 경구 투여했을 때 발의 붓기는 용량 및 노출 의존적으로 감소함

5.3. 일반약리시험(또는 안전성약리시험)

1) 중추신경계

- 중추신경계 평가에서 유파다시티닙의 경구투여는 랫드의 운동 활성에 일관적인 영향을 미치지 않음

2) 심혈관계

- 마취하지 않은 개의 심혈관계 시험에서, 유파다시티닙은 경구투여량 1.5 mg/kg(Cmax = 0.42 μg/mL) 이상에서 평균 동맥압을 중등도로 감소시켰으며, 5 mg/kg(Cmax = 1.3 μg/mL)에서 심박수 증가를 야기함

3) 호흡기계

- 호흡기계에는 어떠한 영향도 관찰되지 않음

5.4. 흡수․분포․대사․배설에 관한 시험

5.4.1. 흡수(CTD 4.2.2.2) (신약만 해당)

1) 단회 투여

• ABT-494는 수용액 제제에서 천천히 흡수되어 투여 1-6시간 후 최대 농도에 도달함. 랫트의 생체이용률은 보통이었고(30.5%), 원숭이(59.3%) 및 개(76.8%)에서 생체이용률이 더 높음. 음식을 먹인 개에 수용액 제제를 투여했을 때 금식 개에 수용액 제제를 투여했을 때 보다 Cmax 값이 약 3배 더 낮았고, AUC값은 약 40% 낮음. 개에 타르타르산염 수용액을 투여했을 때 Cmax와 AUC 값은 자유염기 제제를 경구로 투여했을 때와 유사함(0.5-2mg 염기/kg 용량). 랫트에서도 타르타르산염 수용액의 노출은 유리 염기의 노출과 유사함

• ABT-494의 약동학적 프로파일은 원숭이와 개에서 중등도의 청소율(범위=0.66 L/hr·kg [개]; 1.2 L/hr·kg [원숭이])을 보였고 랫트에서는 높은 혈장 청소율을 보임(CLp= 2.0-3.8 L/hr·kg) 모든 종에서 높은 체적 분포를 보였다(정상 상태에서 체적 분포[Vss] = 1.6-2.7L/Kg). 정맥 내(IV)로 투여한 후 ABT-494의 혈장 제거 t1/2는 원숭이(t1/2 = 1.3시간)에서 가장 짧았고, 랫트와 개에서 다소 더 김(t1/2 = 3시간); 경구 투여 후 혈장 제거 반감기는 3-5시간으로, 정맥 주입 후 관찰되었던 반감기보다 다소 김

2) 반복 투여

• 26주간 경구로 5, 20, 50mg/kg/day를 투여했을 때 암컷 랫트의 ABT-494 혈장 농도는 수컷 랫트보다 더 높음. 시험 기간 동안 세 용량을 투여했을 때 평균 노출(AUC)은 암컷, 수컷 모두에서 대략적으로 용량 비례적 이상으로 증가함. 투여 첫째날보다 178일의 ABT-494 혈장 농도가 더 높음(~2배). 정상상태에서 암컷 랫트의 추정 AUC는 5, 20, 50mg/kg에서 각각 1.39, 6.84, 22.1μg·hr/mL임. 이와 비교하여, 정상상태에서 수컷 랫트의 추정 AUC는 5, 20, 50mg/kg에서 각각 0.462, 3.83, 12.1μg·hr/mL임

• 39주간 개 경구로 0.1, 0.5, 1.5 mg/kg/day를 투여했을 때 ABT-494 혈장 농도는 암컷, 수컷간 차이가 없음. 3 272일의 농도는 첫째날 측정한 값과 유사함. 본 시험에서 노출 값(AUC 및 Cmax)는 모든 용량에서 대략적으로 비례적임

5.4.2. 분포(CTD 4.2.2.3) (신약만 해1`당)

1) 혈장, 단백질 결합, 결합위치, 적혈구 분포

• In vitro 실험결과 여러종에서 ABT-494는 혈장 단백질과 약하게 중간정도로 결합함: 64%(랫드), 39%(원숭이), 18%(개), 47%(인간). 여러 종에서 평균 혈액:혈장 농도비는 1.27에서 1.48이었으며, 이는 랫드, 개, 인체에서 ABT-494가 혈장보다 혈액에 다소 더 많이 분포함을 시사함

2) 조직 분포시험

• 수컷 Long Evans 랫드에 [14C]ABT-494를 경구로 투여후 총방사능 조직분포 평가시 경구로 흡수된 [14C]ABT-494에 기인한 방사능이 조직으로 분배되었고 대부분의 조직에서 복용 30분후 최고농도 측정됨. 본 시험에서 전체 측정시기에 혈액-뇌 장벽이 있는 CNS와 눈의 수정체에서만 방사능 감지할 수 없었음. 복용 0.5에서 4시간 사이에 조직에 퍼진 양이 가장 많았음. 간, 포도막, 부신에서 가장 큰 농도의 방사능이 감지됨. 동맥벽, 막창자, 포도막, 눈, 추간판, 신장, 대장, 간, 착색 피부를 제외하고 복용 24시간 후 대부분 조직에서 방사능 완전히 제거됨. 이들 조직에서 복용 48-168시간 사이에 방사능 농도 점점 감소하였음. 복용 192시간 후에도 포도당에 존재하는 방사능은 멜라닌에 대한 명백한 친화성을 보여줌

5.4.3. 대사(CTD 4.2.2.4) (신약만 해당)

1) In vitro 대사

• 재조합 시스템을 활용해 랫트에 [14C]ABT-494가 CYP 효소 및 flavin monooxygenase로 대사될 가능성을 평가함. 남아있는 모체성분의 백분율로 구한 [14C]ABT-494를 대사하는 효소는 CYPs 3A4 (36.0%), 2D6 (73.4%), 3A5 (80.6%)임. 기타 CYP에 대해 남아있는 모체 성분은 98.0% 이상임

• 재조합 인간 CYP(CYP 3A4, 3A5, 2D6) 뿐만 아니라 랫트, 개, 원숭이, 사람의 간 세포질 및 간세포를 이용해 [14C]ABT-494의 in vitro 대사를 연구함. Imidazolpyrrolopyrazinyl ethyl pyrrolidine moiety에서 ABT-494의 생체변환이 주로 일어남. 간세포에서는 [14C]ABT-494의 전환률이 매우 낮았다(<10%). CYP3A4는 주된 대사 효소임. CYP2C9 및 CYP2D6 또한 소량을 대사함

2) In vivo 대사

• 랫트에서 ABT-494의 대사 : 담관에 캐눌라를 삽입한 랫트에 [14C]ABT-494 3mg/kg를 경구로 또는 정맥 내로 주입한 후 ABT-494와 대사물을 확인함. 시간별 혈장 표본에서 모체 약제인 ABT-494는 주된 순환 성분이었고 총 혈장 방사능 중 각각 87.7, 84.8%를 차지함. 유일하게 관찰된 대사물은 M11이었고 정맥, 경구 실험군에서 총 방사능의 12.3, 15.2%를 차지함. 담즙, 소변, 우리 청소물, 대변의 방사능화합물 프로파일을 크로마토그래피로 평가한 결과 IV로 주입한 용량 중 60.7%가 모체 약물이었으며(담즙 내 24.6%, 소변 내 18.9%, 대변 내 9.6%, 우리 청소물 내 7.7%) 29.0%는 대사물로 배출되었는데, 이는 모체 약물의 대사, 담관 배설 및 소변 배설을 통한 제거 기전이 유사함을 시사함

3) 인체에서의 대사

• 4명의 남성에서 30mg(100μCi) 단회 경구투여시 혈장, 대변, 소변에서 ATB-494와 대사물 확인되었음. 미변화체의 모체가 혈장내 주요성분이었으며, 전체 시간별 혈장의 총 방사능 중 79.4%를 차지하였음. M4(imidazolepyrrolyrazine moiety 일산화후 글루크론산화), M11이 혈장에서 발견되었고, 혈장내 총 방사능 중 각각 13.4%, 7.1%를 차지하였음. 대변에서는 투여한 용량 중 37.8%가 모체약물로 검출됨. 대변에서 가장 많은 양을 차지한 대사체는 M11이었으며, 투여량의 6.3%를 차지하였음. 소변에서는 투여한 용량 중 23.6%가 모체로 검출됨. 소변에서 가장 많은 양을 차지한 대사체는 M4였으며 투여량의 9.6% 차지하였음.

5.4.4. 배설(CTD 4.2.2.5) (신약만 해당)

• 랫트에서 투여한 방사능 중 발견된 평균 감지량은 정맥 내 주입에서 96.0%, 경구 주입에서 96.8%임. 약제-연관 방사능은 주로 담즙으로 배설되었고(정맥 내 49.7%, 경구 52.6%), 다음으로 소변으로 많이 배설됨(정맥 내 23.7%, 경구 11.1%). 정맥 내 주입 후 총 25%, 19%의 모체 약물이 담즙, 소변으로 각각 배설됨. 경구 투여 후 19%, 9%의 모체 약물이 담즙, 소변으로 각각 배설됨

5.5. 약리에 대한 심사자 의견

• 효력시험

- in vitro 시험에서 JAK류 효소들의 억제, IL-2 유도 STAT5 인산화 억제, IL-6 유도 STAT3 인산화 억제가 관찰되었으며, Con A 모델에서 IFN-r 방출 억제 및 AIA 모델에서 발의 붓기 감소 관찰됨

• 안전성약리시험

- 마취하지 않은 개의 심혈관계 시험에서, 유파다시티닙은 경구투여량 1.5 mg/kg(Cmax = 0.42 μg/mL) 이상에서 평균 동맥압을 중등도로 감소시켰으며, 5 mg/kg(Cmax = 1.3 μg/mL)에서 심박수 증가를 야기함

• ADME

- 여러 종의  동물시험에서 천천히 흡수되어 투여 1-6시간 후 최대 농도에 도달하며, 대부분의 조직으로 광범위하게 분포하고, 주로 CYP3A4에 의해 대사되어 주로 담즙으로 배설됨

(간장애 환자의 경우 용량 조절이 필요할 수 있음)

6. 임상시험성적에 관한 자료

6.1. 임상시험자료의 신뢰성(GCP 준수)

• 미국/EMA TOC 제출, CPP 제출

6.2. 임상시험자료집 개요

• 임상시험성적자료: 총 30건, 1상 22건, 2상 2건, 3상 5건, 2/3상 1건(일본)

- 1상; BA/BE 10건, ADME 1건, SAD 및 MAD 2건, 내인성인자 4건, DDI 5건

단계	임상시험번호; 시험목적	시험디자인	투여용법	시험자 수
1상
BA	M13-547: 2가지 IR 제형과 3가지 ER 제형의 생체이용률을 비교하고 식이가 ER 제형의 약동학에 미치는 영향을 평가	단회, 공개 Part1 : 4기 교차 Part2 : 2기 교차	24mg IR(정제 또는 캡슐), 24mg ER(빠른 방출, 중간 방출, 느린 방출)	Part1 : 22명 Part2 : 11명
BA	M14-677: 2가지 IR 제형의 생체이용률을 비교하고 식이가 IR 제형의 약동학에 미치는 영향을 평가	단회, 무작위, 공개, 4X8	24mg IR정 제형1, 24mg IR정 제형2, 12mg IR 캡슐	24명
BA	M14-174: IR 캡슐에 대한 3가지 ER 정제의 생체이용률을 비교하고 식이가 ER 제형1과 ER 제형2의 약동학에 미치는 영향을 평가	단회, 무작위, 공개, Part1 : 4X4 Part2, 3 : 2X2	12mg IR 캡슐*2, 24mg ER(빠른 방출, 중간 방출, 느린 방출)	Part1, Part2, Part3 : 각 10명 씩
BA	M14-680: Part1; 15mg ER 정제와 12mg IR 캡슐의 생체이용률 비교, Part2; 30mg ER 정제와 12mg IR 캡슐*2의 생체이용률 비교 및 식이영향, Part3; ER 정제 다회 투여 후 약동학, 내약성 및 안전성, Part4: IR 캡슐 다회투여(미실시), Part5: 15mg ER 정제와 6mg IR 캡슐*2의 생체이용률 비교 Part6: 30mg ER 정제와 다회투여한 12mg IR 캡슐의 생체이용률 비교	Part1, 2 : 단회, 공개, 2X2 Part3, 4 : 평행군, 이중맹검, 다회투여 Part5, 6 : 다회, 공개, 2X2	3mg, 12mg IR 캡슐, 15, 30mg QD정, 상응 대조약	81명
BA	M14-678: ER 정제와 IR 캡슐의 생체이용률 비교	단회, 공개, 2X2	3mg IR 캡슐*2 Q12h, 7.5mg QD정	12명
BA	M14-679: Part1; 3가지 30mg QD 정제와 표준 30mg QD 정제의 생체이용률 비교, Part2; 15mg QD 정제와 표준 15mg QD 정제의 생체이용률 비교, Part3; 2가지 15mg QD 정제와 표준 15mg QD 정제의 생체이용률 비교,	단회, 공개 Part1 : 4X4 Part2 : 2X2 Part3 : 3X3	Part1 : 30mg ER test, 30mg ER Reference Part2, 3 : 15mg ER test, 15mg ER Reference	Part1 : 36명 Part2 : 12명 Part3 : 24명
BA	M15-878: Part1; 시판용 30mg QD 정제와 임상3상 30mg QD 정제의 생체이용률 비교, Part2; 시판용 15mg QD 정제와 임상3상 15mg QD 정제의 생체이용률 비교	단회, 공개 Part1 : 6X3 Part2 : 2X2	Part1 : 30mg QD정 Part2 : 15mg QD정	Part1 : 42명 Part2 : 40명
BA	M16-552: 경구 액제(1mg/mL)와 15mg QD 정제의 생체이용률 비교	단회, 공개, 2X2	경구 액제(1mg/mL) 6mg *2회(12시간 간격) 15mg QD정	24명
BA	M16-094: 45mg ER 정제와 15mg +30mg ER 정제의 생체이용률 비교	단회, 공개, 6X3	15mg, 30mg, 45mg QD정	24명
BA	M15-868: 방출 속도가 다른 4가지 ER 정제와 IR 캡슐의 생체이용률 비교	단회, 공개, 5X5	4가지 30mg QD정, 24mg IR 캡슐	20명
약동학 및 안전성	M13-401: 건강한 성인을 대상으로 용량 상승에 따른 안전성, 내약성 및 약동학을 평가, 식이와 케토코나졸의 영향 평가	1 : 이중맹검, 위약대조, 용량 상승 2-1 : 단회, 공개, 2X2 2-2 : 케토코나졸과 단일군으로 투여	1mg, 3mg, 6mg, 12mg, 24mg, 36mg, 48mg IR 캡슐 케토코나졸 400mg 상응 대조약	68명
약동학 및 안전성	M13-845: Part1; 건강한 성인을 대상으로 용량 상승하는 14일 반복투여, Part2; 일정한 용량의 MTX 요법을 받은 RA 환자에서 29일 반복투여, Part3; 건강한 성인을 대상으로 용량 상승하는 토파시티닙 14일 반복투여	1, 2 ; 이중맹검, 위약대조 3 ; 단일군, 공개 라벨	3mg, 6mg, 12mg, 24mg BID IR 토파시티닙 5mg BID 상응 대조약	67명
ADME	M13-548: [14C]UPA를 단회 경구 투여 후 ADME 측정	단회, 공개, mass balance 시험	[14C] 경구 액제(1mg/mL) 30mg	4명
내인성	M13-543: 건강한 일본인 및 중국인 성인을 대상으로 비공복 상태에서 단일 상승 용량 및 다회 상승 용량 투여 후 안전성, 내약성 및 약동학 평가	이중맹검, 위약 대조, 단회 및 다회 투여	3mg, 6mg, 12mg, 24mg IR 캡슐 18mg BID IR	Part1 : 24명 Part2 : 21명
내인성	M13-539: 간기능이 정상인 성인과 경증 또는 중등도 간손상이 있는 환자를 대상으로 단회 투여 후 안전성, 내약성 및 약동학 평가	단회, 공개	15mg QD정	18명
내인성	M13-551: 신기능이 정상인 성인과 경증 또는 중등도 간손상이 있는 환자를 대상으로 단회 투여 후 안전성, 내약성 및 약동학 평가	단회, 공개	15mg QD정	24명
내인성	M15-558: 건강한 중국인 성인을 대상으로 비공복 상태에서 다회 투여 후 안전성, 내약성 및 약동학 평가	이중맹검, 위약 대조, 다회 투여	15mg, 30mg, 45mg QD정	36명
외인성	M13-540: 리팜핀과 병용 시 안전성, 내약성 및 약동학 평가	순차적 라벨공개, 2기 시험	UPA 12mg IR 캡슐 리팜핀 600mg QD	12명
외인성	M13-541: 단독 및 병용으로 투여한 로수바스타틴과 아토바스타틴의 약동학 및 안전성 평가, UPA 항정상태에서 로수바스타틴과 아토바스타틴 단회 투여가 미치는 영향	라벨공개, 2파트, 2기시험	UPA 30mg QD 로수바스타틴 5mg 아토바스타틴 10mg	36명
외인성	M14-624: 특정 CYP 효소 기질의 약동학에 UPA 반복 투여가 미치는 영향	다회, 라벨공개, 2기시험	UPA 30mg QD MDZ 5mg, 카페인 200mg, 와파린 10mg, 비타민 K 10mg, 오메프라졸 40mg, DXM 30mg	20명
외인성	M14-625: 건강한 성인여성을 대상으로 에치닐에스트라디올과 레보노게스트렐의 약동학에 UPA 반복 투여가 미치는 영향	다회, 라벨공개, 2기시험	UPA 30mg QD 에치닐에스트라디올+ 레보노게스트렐 0.003/0.15mg정	20명
외인성	M17-221: 부프로피온의 약동학에 UPA 반복 투여가 미치는 영향	다회, 라벨공개, 2X2	UPA 30mg QD 부프로피온	22명
2/3상
2상	M13-537: 일정 용량의 MTX를 투여받으면서 MTX에 불충분한 반응을 보이는 RA 환자를 대상으로 유효성 및 안전성 확인	다기관, 무작위, 이중눈가림, 12주 위약대조	UPA 3mg, 6mg, 12mg, 18mg BID, 24mg QD 상응 대조약	299명
2상	M13-550: 생물학적 제제 항-TNF에 불충분한 반응을 보이거나 내성이면서 일정 용량의 MTX를 투여받는 RA 환자를 대상으로 UPA 유효성 및 안전성 확인	다기관, 무작위, 이중눈가림, 12주 위약대조	UPA 3mg, 6mg, 12mg, 18mg BID, 상응 대조약	276명
3상	M13-549: 일정 용량의 csDMARD를 투여받으면서 csDMARD에 불충분한 반응을 보이는 RA 환자를 대상으로 UPA 유효성 및 안전성 확인	다기관, 무작위, 이중눈가림, 12주 위약대조, 최대 5년 장기 연장시험	UPA 15mg, 30mg QD 상응 대조약	661명 (장기연장 진행중)
3상	M15-555: 일정 용량의 MTX를 투여받으면서 MTX에 불충분한 반응을 보이는 RA 환자를 대상으로 UPA 유효성 및 안전성 확인	다기관, 무작위, 이중눈가림, 14주, 226주 장기 연장시험	UPA 15mg, 30mg QD, MTX 1주 1회	648명 (장기연장 진행중)
3상	M13-542: 일정 용량의 csDMARD를 투여받으면서 bDMARD에 불충분한 반응을 보이는 RA 환자를 대상으로 UPA 유효성 및 안전성 확인	다기관, 무작위, 이중눈가림, 24주 위약대조, 216주 장기 연장시험	UPA 15mg, 30mg QD 상응 대조약	499명 (장기연장 진행중)
3상	M14-465: 일정 용량의 MTX를 투여받으면서 MTX에 불충분한 반응을 보이는 RA 환자를 대상으로 UPA 유효성 및 안전성 확인	다기관, 무작위, 이중눈가림, 48주 위약 및 아달리무맙 대조, 최대 5년 장기 연장시험	UPA 15mg QD, 아달리무맙, 상응 대조약	1629명 (진행중)
3상	M13-545: MTX 경험이 없는 RA 환자를 대상으로 UPA QD 단일요법과 MTX 1주 1회 단일요법의 안전성 및 유효성 비교	다기관, 무작위, 이중눈가림, 48주 MTX 대조, 최대 4년 장기 연장시험	UPA 7.5mg(일본), 15mg, 30mg QD, MTX 1주 1회	947명 (24주 결과까지 제출) (장기 연장 연구 진행중)
2/3상	M14-663: 일정 용량의 csDMARD를 투여받으면서 csDMARD에 불충분한 반응을 보이는 일본인 RA 환자를 대상으로 UPA 유효성 및 안전성 확인	다기관, 무작위, 이중눈가림, 12주 위약대조, 일본 승인일까지 장기 연장	UPA 7.5mg, 15mg, 30mg QD, 상응 대조약	197명

6.3. 생물약제학시험

• RA 임상 개발 프로그램 동안, 유파다시티닙은 2상 임상시험에서는 속방형 캡슐로서, 3상 임상시험에서는 서방형(ER) 정제로서 임상시험을 진행함. ER 정제 제형은 3상에서 환자의 복약순응도를 증진하고 QD 투여를 가능하도록 설계함

6.4. 임상약리시험

• 12건의 임상약리시험 : SAD 및 MAD 2건, ADME 1건, 내인성인자 4건, DDI 5건

6.4.1. 건강한 사람(및/또는 환자)에서의 약동학시험(PK)과 최초 내약성 (신약만 해당)

• 단회투여 시 용량 비례성 확인

- 유파다시티닙 속방형 제형의 단회 용량 투여 후, 유파다시티닙은 빠르게 흡수되어 중간 Tmax가 약 1시간임. Cmax 도달 후, 유파다시티닙 혈장 농도는 용량의 대부분이 약 6 ~ 15시간의 말단 제거 t½를 보이며 이중 방식으로 감소됨. 변하지 않은 모약물로서 배설된 유파다시티닙의 백분율은 약 16% ~ 21 % 범위임. 유파다시티닙 Cmax는 1 ~ 48 mg dydfid 범위에서 용량 비례적이었고, 3 ~ 36mg 단회 투여 범위에 걸쳐 투여량을 증가시킨 경우, 유파다시티닙 용량 표준화 AUCt 또는 AUC∞에 변화가 없는 경향이었음

• 반복투여 시 정상상태 도달 확인

- 유파다시티닙 속방형 제형의 반복 투여(BID) 후 정상 상태에서, 유파다시티닙은 축적되지 않는 것으로 나타남. 유파다시티닙 평균 Tmax 는 비공복상태에서 약 2시간이었고 조화평균 말단 제거 t1/2 는 약 8 ~ 16시간 범위임. 정상상태에서 Cmax 대 Ctrough 비로 추정한 유파다시티닙의 기능적 t1/2 는 약 3시간임. 유파다시티닙 노출 (Cmax 및 AUC)은 3 ~ 24 mg BID 용량 범위 전반에서 대략적으로 용량 비례적임. 정상상태에서, 유파다시티닙 용량의 약 20%가 변하지 않은 상태로 소변에서 제거됨

• 지속 방출 제형의 약동학 특성

- 지속 방출 제형 투여 후, 공복상태의 유파다시티닙 중간 Tmax 는 2 에서 3 시간이었고 비공복 상태의 유파다시티닙 중간 Tmax 는 4 시간임. 정상상태는 제 4일에 도달하였고 지속 방출 제형의 수회 QD 투여로 혈장에 유파다시티닙의 축적이 생기지 않았음. 지속 방출 제형 투여 후 유파다시티닙 조화평균 말단 t1/2 는 9 부터14 시간 범위임. 제 3상에서 사용된 유파다시티닙 지속 방출 제형의 15mg 및 30mg QD 수회 투여는 각각 공복 상태의 유파다시티닙 속방형 6 mg BID 및 12mg BID 수회 투여와 동일한 AUC0-24 및 유사한 Cmax 와 Cmin 값을 제공함.

• 방사성 동위원소로 표식된 ADME 시험

흡수	30mg (100 μCi) 의 [14C] 유파다시티닙 단회 경구 용량 투여 후, 방사능의 96%가 투여 후 216시간 이내에 소변 및 대변에서 회수되었다. 총 방사능량 중 대변에서 약 53 %, 소변에서 43 %가 회수되었다.
분포/대사	변하지 않은 유파다시티닙이 혈장 내 총 방사능의 79%를 차지하는 반면, 대사 물질 M4 (글루크론산화로 이어지는 단일산화의 산물) 및 M11은 총 혈장 방사능의 각각 13% 및 7.1%를 차지하는 것으로 나타났다. 총 유파다시티닙 방사능량의 약 24% 및 38%가 각각 소변 및 대변에서 모약물로 회수되었다. 유파다시티닙은 알려진 활성 대사체가 없다.
배설	투여된 방사능량의 소변 및 대변에서 약 61%가 유파다시티닙 모체로서 제거되었고 34%가 대사체로서 제거되었다. 투여된 방사능량의 약 24%가 소변에서 변하지 않은 모약물로 회수되었고, 9.6% 및 3.6%가 M4 및 M10 (단일산화의 산물)로서 회수되었다. 대변에서, 총 방사능량의 약 38%가 모약물로 회수되었고 6.3%가 M11 대사체로 회수되었다.

6.4.2. 내인성 인자에 대한 PK (신약만 해당)

• 인종

- 일본인 및 중국인 시험대상자에서 유파다시티닙의 용량 표준화 노출은 서구 시험대상자에서 이전에 관찰된 것과 유사하였으며 (M13-401 시험 및 M13-845시험), 따라서 유파다시티닙 약동학은 아시아인과 서구 시험대상자 간의 민족성 차이에 민감하지 않은 것으로 나타남

• 신기능 장애

- 정상 신장 기능 시험대상자에 비해 경증, 중등도, 및 중증 신장 손상 시험대상자의 유파다시티닙 AUCinf 중앙값은 각각 18%, 33% 및 44% 더 높음 (중등도 신장 손상군에서 낮은 노출을 보인 한명의 이상치를 제외한 보수적 분석을 바탕으로). 경증, 중등도, 및 중증 신장 손상 시험대상자의 유파다시티닙 Cmax 중앙값은 정상 신장 기능 시험대상자와 유사함. 이 결과는 유파다시티닙 혈장 노출에 대한 경증에서 중증의 신장 손상이 매우 제한적이고 임상적으로 적절한 영향이 없는 것을 나타냄

• 간기능 장애

- 정상 간기능을 가진 시험대상자에 비해 경증 및 중등도 간손상 시험대상자에서 유파다시티닙 Cmax 또는 AUC에 통계적으로 유의한 차이는 없었음. 정상 간기능 시험대상자에 비해, 경증 및 중등도 간손상 시험대상자의 유파다시티닙 AUC 중앙값은 각각 28% 및 24% 더 높았음 (중등도 간손상군에서 낮은 노출을 보인 한명의 이상치를 제외한 보수적 분석을 바탕으로). 이 결과는 경증 및 중등도 간손상이 유파다시티닙 노출에 임상적으로 적절한 영향이 없는 것을 나타냄

6.4.3. 외인성 인자에 대한 PK (신약만 해당)

• 식이영향

- 지속 방출 제형에서 고지방 식이는 유파다시티닙 혈장 노출에 임상적으로 적절한 영향이 없는 것으로 확인되었으며 (유파다시티닙 AUCinf 의 17% 증가 및 Cmax의 20% 증가), 이 시험 결과를 바탕으로, 제 3상 임상시험에서 유파다시티닙이 식이와 상관없이 투여됨

• 약물-약물상호작용(DDI)

- MTX와는 상호작용 없음. 그 외 흡수/대사/배설 과정에서 DDI가 예상되는 약물로 임상1상을 실시하였을 때, 일부 약물상호작용이 관찰되었으나 크지 않음

6.5. 유효성 및 안전성

6.5.1. 유효성․안전성시험 개요

• 7건의 유효성 및 안전성 확인을 위한 임상시험(2상 2건, 3상 5건)을 진행하였음

6.5.2. 핵심임상시험(Pivotal studies)

• 5건의 핵심임상시험을 실시하였으며, 이 중 3건의 임상시험에 한국인이 참여함

6.5.3. 비핵심임상시험(Non-pivotal studies) (신약만 해당)

• 일본 허가를 위해 2/3상 시험 (M14-663)이 진행중임

6.5.4. 기타임상시험(Supportive studies) (신약만 해당)

• 제출되지는 않았으나, 동 제제로 건선성 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 크론병, 아토피 피부염에 대한 임상시험이 진행중임.

6.5.6. 시판후 경험에 대한 보고서(CTD 5.3.6) (신약만 해당)

• 해당사항 없음

6.5.7. 유효성 결과에 대한 요약 및 결론

• 총 5건의 임상시험이 진행되었으며, 모든 임상시험에서 유파다시티닙 15 mg QD, 30 mg QD의 유효성이 일관되게 관찰됨

- M13-542 시험을 제외하고 유파다시티닙 15 mg QD 보다 유파다시티닙 30 mg QD에서 다소 높은 유효성이 관찰되었으나, M13-542 시험에서만 ACR20, 기준선으로부터의 DAS28 변화 수치가 30 mg QD에서 더 낮은 유효성이 관찰됨. 그리고 M13-542 시험에서 기준선에서 12주까지의 DAS28 변화는 유파다시티닙 15mg 및  30mg에 대해 각각 –2.31 및 –2.29로, 두 용량은 비슷했음.

- MTX에 불충분한 반응을 보이는 RA 환자를 대상으로 유파다시티닙 15 mg QD는  아달리무맙 40 mg 격주 1회 sc 투여보다 개선된 효과가 관찰됨

• 동 임상시험 결과를 토대로 ‘중등증에서 중증의 활동성 류마티스 환자’에게 ‘단독투여 또는 메토트렉세이트나 다른 기존의 합성 질병-조절 항-류마티스 약물과 병용투여’로 ‘1일 1회 15mg’ 투여하는 신청사항은 타당한 것으로 사료됨

6.5.8. 안전성 결과에 대한 요약 및 결론

• 단독요법으로서, 그리고 배경 MTX 및/또는 기타 csDMARDs와의 병용요법으로서 유파다시티닙의 안전성을 중등증 내지 중증 활성 류마티스 관절염(RA)을 앓고 있는 다양한 환자 집단에서 평가함 제시된 안전성 결론은 글로벌 2상 및 3상 임상시험들에서 유파다시티닙을 1회 이상 투여 받은 총 4,443명의 시험대상자(5,263 PY노출)에서 얻은 안전성 자료에 대한 종합적인 평가에 근거한 것이며, 이러한 시험대상자 중 2,972명은 48주 이상 동안 노출됨. 글로벌 3상 임상시험들에서, 유파다시티닙 15 mg과 30 mg 용량의 안전성 프로필을 강건하게 평가하기 위해서 시험대상자들이 유파다시티닙 용량을 전환하는 것은 허용되지 않음

• 전반적으로 유파다시티닙의 안전성 평가 결과, 사망과 SAE를 포함하여 심각한 감염, 대상포진, 호중구 감소증, 빈혈 등 안전성 이슈는 upadacitinib 15 mg군에 비해 30 mg군에서 더 높은 것으로 사료되며, upadacitinib 15 mg군은 다른 RA 치료제의 안전성 프로파일과 비교해도 현저한 차이가 없는 것으로 판단됨.

6.5.9. 유익성-위해성 평가(CTD 2.5.6) (신약만 해당)

• 유익성

- 신청품목은 MTX 투여 경험이 없는 RA 환자 및 csDMARD, bDMARD 또는 MTX에 불충분한 반응을 보이는 RA 환자에서 ACR20 또는 ACR50 등의 평가항목으로 임상 증상의 호전이 확인하였음

- 기존에 동일 계열 약물(JAK 억제제)로 토파시티닙과 바리시티닙이 허가되어 있으나, MTX, csDMARD, bDMARD에 불충분한 반응을 보이거나 예후 인자가 나쁜 환자에게는 대체 가능한 RA 치료제가 될 수 있음

- 낮은 질병활성이나 임상적 관해에 도달하지 못한 환자들이 아직 많으며, 질병활성이 높은 환자들은 치료를 시작한지 3개월이 될 때까지 원하는 치료 목적을 달성하지 못할 경우 다른 치료법을 고려해야 한다는 점을 감안할 때, 기존 약물에 불충분한 반응을 나타내며 예후가 나쁜 환자들을 위한 새로운 치료법가 개발되는 것은 바람직 한 것으로 사료됨

• 위해성

- 유파다시티닙은 면역 반응에 관여하며 약리기전에 따른 심각한 감염/ 대상포진/ 호중구 수와 림프구 수 감소/ 심혈관계 이상/ 혈전증/ 악성 림프종 등 예상되는 위험성이 있으나, 다른 RA 치료제와 비교하였을 때, 그 위해성이 높지 않은 것으로 사료됨

6.6. 가교자료

6.6.1 가교시험

• 해당사항 없음

- 5건의 핵심임상시험을 실시하였으며, 이 중 3건의 임상시험에 한국인이 참여함

6.6.2. ICH E5 부록 D에 따른 약물의 감수성 평가

	Less	More likely
Pharmacokinetic	Linear	Non-linear
	• 유파다시티닙의 약동학은 선형이다. 유파다시티닙 Cmax 와 AUC 는 평가된 모든 속방 제형 및 ER 제형의 단회 및 다회 투여 용량 범위에 걸쳐 대략적으로 용량에 비례했다. a) 속방 제형을 이용하여 1 ~ 48 mg 범위의 용량을 단회 투여 (시험 M13-401) b) 속방 제형을 이용하여 3 mg BID ~ 24 mg BID 범위의 용량을 다회 BID 투여 (시험 M13-845) c) ER 제형을 이용하여 7.5 ~ 45 mg 범위의 용량을 단회 투여 (R&D/18/0624) d) ER 제형을 이용하여 15 mg ~ 30 mg 범위의 용량을 다회 QD 투여 (시험 M14-680)
Pharmacodynamic	Flat	Steep
	• 신청된 유파다시티닙의 용법은 ER 제형을 이용하여 15 mg 을 QD 투여하는 것이다. 2 상 및 3 상 RA 임상시험들에 걸친 유효성 및 안전성에 대한 노출-반응 분석에 근거할 때, 이 투여 용법에서 유파다시티닙 혈장 노출과 유효성이나 안전성 간에 급격한(steep) 약력학적 관계는 없다. • 노출-반응 모델에서 유파다시티닙 15 mg QD 용법이 RA 에서 정상 상태 (plateau)의 유효성을 달성했고 30 mg QD 용량은 RA 시험대상자에서 유효성을 적은 정도로만 증가시킴을 입증했다 (모든 집단에 걸쳐 30 mg QD 투여 시 ACR 또는 LDA/CR 반응이 15 mg QD 투여 시에 비해 ≤ 5% 증가함).
Therapeutic range	Wide	Narrow
	• 유파다시티닙은 치료 용량 범위가 좁은 약물이 아니다. 다양한 유파다시티닙 용량 수준이 중등증 내지 중증 활성 RA 시험대상자들에서 평가되었고 그 결과는 15 mg QD 용법에 대하여 넓은 안전역과 함께 유리한 유익성 위험성 프로필을 나타냈다. 추가적으로, 광범위한 용량 범위가 1 상 임상시험들에서 평가되었으며, 평가된 모든 용량들이 안전하고 내약성이 좋았다.
Metabolism	Minimal Multiple pathways	Extensive Single pathway Genetic polymorphism
	• 유파다시티닙은 대사율이 높지 않다. 인체 ADME 시험(시험 M13-548)에서, 방사성 표지된 유파다시티닙 투여량 중 34%만이 소변과 대변에서 대사체로서 회수되었다. • 생체 외 평가에 근거하면, 유파다시티닙의 대사는 CYP3A4 에 의해 매개되며, CYP2D6 에 의해서도 약간 대사될 가능성이 있다. 그러나, 임상자료에 따르면 CYP2D6 은 유파다시티닙 배설에 유의미한 기여를 하지 않는다. 1 상 및 RA 2 상 임상시험들에 걸친 집단 약동학 분석에서 유파다시티닙 CL/F 에 대한 CYP2D6 대사 표현형(CYP2D6 유전형에 근거함)의 영향을 평가했다(R&D/17/0334). 이 분석은 CYP2D6 대사 표현형과 유파다시티닙 CL/F 간에 아무런 상관관계가 없음을 나타냈다.
Bioavailability	High	Low
	• 유파다시티닙의 절대 생체이용률이 임상시험에서 분석되지는 않았지만, 생리학- 기반 약동학(physiologically-based pharmacokinetic; PBPK)에 근거할 때 속방 제형 투여 시 85%로 추정된다 (R&D/17/1073). 속방 캡슐 제형과 비교한 유파다시티닙 ER 제형의 생체이용률은 집단 약동학과 비-컴파트먼트 분석에 근거할 때 76%이다 (R&D/18/0624 및 R&D/18/0165). 따라서, 유파다시티닙은 생체이용률이 높은 것이 특징이다.
Protein binding	Low	High
	• 생체 외 분석 결과에서 유파다시티닙은 매우 낮은 혈장 단백질 결합력(fu 0.48, 0.1~100uM 농도)을 보임
Drug interaction	Little	High
	• 유파다시티닙은 CYP3A 에 의한 대사에 대하여 민감한 기질이 아니며; 강력한 CYP3A 억제제인 케토코나졸과 병용 투여한 경우 유파다시티닙의 Cmax 와 AUCinf 는 유파다시티닙을 단독 투여한 경우에 비해 각각 70% 및 75%만 증가되었다. 이러한 결과는 강력한 CYP3A 억제제를 반복 투여한 상태에서 유파다시티닙을 투여하는 경우 유파다시티닙 노출이 약간(<2 배) 증가함을 가리킨다. 따라서, 유파다시티닙은 약물-약물 상호작용의 영향을 받을 가능성이 낮다.
Mode of action	Non-systemic	Systemic
	• 전신적 작용 기전
Inappropriate use	Little potential	High
	• 전문의약품으로 오용 또는 남용의 가능성이 낮음
Multiple co-mediciation	Little	High
	• MTX 등 csDMARD와 병용 투여할 수 있음

6.6.3. 가교자료평가

• 병용약물의 사용, 보조치료의 유형, 임상시험의 실시 등에 관한 의료형태가 유사함을 확인할 수 있는 자료 제출

6.6.4. 가교평가에 대한 심사자의견

• 약물의 감수성 평가: ICH E5 Appendix D에 따른 종합적으로 평가 시 유파다시티닙은 민족적 감수성을 나타낼 가능성은 전반적으로 높지 않다고 사료됨(병용투여 가능성 높음과 전신작용 약물의 특성은 동 품목이 전문의약품으로 허가될 것이므로 큰 문제는 없을 것으로 판단됨)

• 5건의 핵심임상시험을 통합·분석하여 가교자료 설명서를 검토하였을 때, 전체 시험대상자 중 참여한 한국인 환자는 예수가 많지는 않으나, 전체 집단과 한국인에서 유효성 및 안전성 경향이 유사함을 확인할 수 있었음

• 전체 임상시험 프로그램에는 미국, 영국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 캐나다, 일본, 중국, 한국 등 57개 국가가 참여하였으며, 해당 임상시험자료가 얻어진 국가에서 실시한 확증임상시험은 국내 적용에 대한 경험이 충분한 것으로 판단됨

6.7. 임상에 대한 심사자의견

• 5건의 3상 임상시험 자료(M13-545, M13-549, M15-555, M13-542, M14-465)에서 신청된 적응증 (류마티스관절염)에 대한 효과를 입증하였으며, 이 중 3건의 임상시험(M13-549, M13-542, M14-465)에 한국인이 참여하였고, 동 결과를 토대로 작성한 가교자료 설명서에서 전체 집단과 한국인에서 유효성 및 안전성 경향이 유사함을 확인할 수 있었음

7. 외국의 사용현황에 관한 자료

• 미국, EMA, 스위스, 캐나다, 호주에서 허가 진행중 (민원 제출 당시)

8. 국내유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

• 젤잔즈정(토파시티닙시트르산염)/올루미언트정(바리시티닙)과의 허가사항 비교자료 제출

[붙임 2] 위해성 관리 계획 요약

□ 품목 개요

회사명	한국애브비(주)	허가일	2020.6.4.
제품명	린버크서방정15밀리그램 (유파다시티닙 반수화물)	위해성관리계획 번호 (버전, 날짜)	ver. 1.1, 2020.01
주성분 및 함량	유파다시티닙 15mg
효능·효과	하나 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증에서 중증의 활동성 류마티스 관절염의 치료 이 약은 단독투여 또는 메토트렉세이트나 다른 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)와 병용투여 할 수 있다. 이 약은 생물학적 항류마티스제제(DMARDs) 또는 다른 야누스키나제(JAK) 억제제와는 병용투여하지 않는다.

□ 안전성 검토항목 및 조치계획

안전성 검토항목	의약품 감시계획	위해성 완화 조치방법*
1. 중요한 규명된 위해성
• 결핵을 포함한 심각한 및 기회성 감염 • 대상포진	• 일반적인 의약품 감시활동 • 추가적인 의약품 감시활동 • 사용성적조사	첨부문서(안) 환자용 사용설명서 전문가용 설명자료
2. 중요한 잠재적 위해성
• 암 • MACE • VTE (심부정맥혈전증 및 폐색전증) • 위장관 천공 • DILI • 자궁 노출로 인한 태아 기형	• 일반적인 의약품 감시활동 • 추가적인 의약품 감시활동 • 사용성적조사	첨부문서(안) 환자용 사용설명서 전문가용 설명자료
3. 중요한 부족정보
• 초고령자의 사용 (75 세 이상) • 백신 접종 효과에 대한 영향 • 만성 B 형 간염 또는 C 형 간염을 치료받지 않은 환자의 사용 • 중증 간장애 환자의 사용 • 중증 신장애 환자의 사용 • 장기 안전성	• 일반적인 의약품 감시활동 • 추가적인 의약품 감시활동 • 사용성적조사	첨부문서(안)

* 첨부문서, 환자용 사용설명서, 의·약사 등 전문가용 설명자료, 안전사용보장조치 (해당 의약품을 사용하는 환자에 대한 교육자료, 해당의약품을 진단·처방하는 의사 및 조제·복약지도 하는 약사에 대한 교육자료 등)